作者 复旦大学附属肿瘤医院放疗科 冯雯 傅小龙
Ⅰ-Ⅱ期非小细胞肺癌
对于早期NSCLC，体部立体消融放射治疗（SABR）可以作为不能手术或拒绝手术患者的标准治疗；可以作为临界手术者楔形切除外的另一选择。但是在可手术患者中，其价值尚待Ⅲ期临床试验进一步验证。
无法手术或拒绝手术者 对于因内科疾病而无法接受手术或者拒绝手术的早期患者，SABR可以作为标准治疗。2010年，Timmerman等报道了RTOG-0236试验的3年研究结果。该研究纳入59例因合并其他疾病不能进行手术的Ⅰ期（T1～2N0M0）NSCLC患者，中位年龄为72岁。患者3年原发肿瘤控制率为97.6%，3年总生存（OS）率为55.8%。而既往纳入相似患者的研究报道显示，常规分割放疗后患者的2年及3年OS率为10%～30%。因此，该研究结果提示，SABR可以提高早期不能手术NSCLC患者的局部控制率和生存率。
临界手术者 SABR可以作为临界手术患者楔形切除外的另一选择。来自美国的一项研究比较了SABR和楔形切除术治疗Ⅰ期NSCLC的疗效。该研究入组124例不能接受肺叶切除术的T1～2N0M0期患者，给予楔形切除术（69例），或SABR治疗（58例），SABR总剂量在48~60Gy，共4～5次。中位随访时间为2.5年，两组患者疗效相似：SABR组患者局部复发风险低于楔形切除术组（4%与20%，P<0.05）；楔形切除术组患者的2年OS率高于SABR组（87%与72%，P=0.01）；但是，两组远处转移率和疾病特异生存率差异无统计学意义（P>0.05）。该研究提示，无论SABR还是楔形切除，均是不能接受肺叶切除患者的有效治疗手段。
可手术者 SABR治疗可手术患者的价值尚待Ⅲ期临床试验进一步明确。一项来自日本的多中心研究分析了87例可手术治疗但是拒绝手术的Ⅰ期患者接受SABR治疗后的疗效，中位随访时间为55个月。T1期局部控制率为92%，T2期为73%，ⅠA、ⅠB期5年生存率分别为72%、62%；大于Ⅱ级的放射性肺部损伤仅1例。研究提示，适用于手术治疗的患者接受SABR治疗安全、有效。
Ⅲ期非小细胞肺癌
Ⅲ期NSCLC主要分为可切除和不可切除两大类。对于可切除的N2期患者，目前的治疗策略有两种，一是手术参与的N2综合治疗。新证据提示术前新辅助治疗宜采用化疗联合放疗的同步治疗方式，且较多的证据均支持术后病理确诊为N2期的患者需接受术后辅助放疗，当然此手术不可以全肺切除为代价。另一选择是同步放化疗。对于不可切除的局部晚期NSCLC患者，同步放化疗是核心治疗手段，诱导化疗和巩固化疗的作用没有被证实，然而在新技术条件下的时间剂量分割值得研究。脑部预防性照射（PCI）对于局部晚期NSCLC患者仅降低了脑转移发生风险，对生存无显著影响。
术后放疗价值得到证实
近年一些回顾性临床资料支持，ⅢA（N2）期NSCLC患者手术完全切除后需要接受术后辅助放疗。根据美国监测、流行病学与最终结果（SEER）数据库所提供的观察性研究数据，对于术后病理诊断为N2期患者，术后放疗能使患者5年OS率提高7%，与术后未接受放疗患者的生存率相比差异有统计学意义（P<0.05）。
ANITA临床研究的分析也提示,按照术后淋巴结状态分层分析，在术后病理诊断为N2期的患者，无论是观察组还是术后化疗的试验组，术后放疗均提高了N2期患者OS率，降低了局部复发率。
2010年意大利的一项研究回顾性分析了175例Ⅲ（N2）期完全切除术后患者的疗效，结果提示术后辅助放疗可以明显降低局部复发率。
国内研究的回顾性分析的结果显示，术后放疗组与术后无放疗组相比，Ⅲ（N2）期患者的5年生存率和局部控制率明显提高，提示术后放疗对Ⅲ（N2）期完全切除术后患者的价值。
新证据支持术前新辅助治疗宜采用放化疗同步治疗
日本西部胸部肿瘤协作组（WJTOC）的一项Ⅲ期多中心随机临床研究提示，术前新辅助化疗联合放疗的同步治疗模式的应用可以提高降期率和疗效。
该研究共纳入60例2000年12月至2005年8月术前病理分期为pN2的Ⅲ期NSCLC患者，且临床CT提示纵隔淋巴结短径≥1cm，多学科讨论提示肿瘤具有可切除性的患者，随机分为术前新辅助化疗组和新辅助放化疗组。术前新辅助化疗方案采用两个周期的
结果显示，两组患者均没有发生治疗相关性死亡，不良反应可耐受。两组主要治疗不良反应均为Ⅲ～Ⅳ级白细胞或中性粒细胞减少，但差异无统计学意义（P>0.05）。与术前新辅助化疗组相比，术前新辅助同步放化疗组降期率明显提高（40%与21%）。治疗后纵隔淋巴结分期有降期的患者相比未降期患者，中位无进展生存（PFS，55.0个月与9.4个月）和中位OS（63.3个月与29.5个月）均显著延长。
因此，WJTOC9033研究提示，诱导治疗中加入放疗能提高肿瘤局部控制率，且不增加治疗相关不良反应。通常情况下，诱导治疗后肿瘤降期有利于提高OS。
放化疗同步治疗是多数Ⅲ期患者的标准治疗
GALGB39801试验是比较同步放化疗和诱导化疗后同步放化疗的Ⅲ期临床研究，未证明诱导化疗对于局部晚期患者有生存获益。
2012年美国临床肿瘤学会（ASCO）会议上一项研究汇总分析了局部晚期NSCLC同步放化疗后巩固化疗能否带来获益的文献报道。该研究通过Pubmed系统检索1995年1月1日至2011年10月31日发表的评价同步放化疗治疗局部晚期NSCLC生存的Ⅱ～Ⅲ期试验，共检索到41项研究。其中Ⅲ期研究7项、Ⅱ期研究34项；巩固化疗25组（1707例），无巩固化疗20组（1740例）；两组患者性别、中位年龄、体力状态、组织学类型、临床分期均具有可比性。本项汇总分析证明，巩固化疗未能改善局部晚期NSCLC的总生存。因此在目前的临床实践中不应推荐同步放化疗后的巩固治疗。出乎意料的是，整个治疗过程中，两组的不良反应可比，可能的解释是实际巩固化疗的周期数低于预计。结果还提示，根据基因改变将分子靶向治疗结合到该治疗模式中可能是未来临床研究的方向。
最近一项关于比较改变时间剂量分割模式的放疗与传统模式放疗治疗局部晚期肺癌患者的单病例荟萃分析，提示其可能具研究价值。该分析纳入了10项对比不同时间剂量分割模式与传统模式放疗治疗非晚期NSCLC患者疗效的临床试验。结果显示，改变时间剂量分割模式的放疗可以明显提高NSCLC患者的总生存。在不良反应方面，研究主要观察到在急性食管损伤发生率增加，基本耐受。因此，同步放化疗中，如果改变时间剂量分割特别是缩短总疗程时间高强度的放疗模式，对于局部晚期NSCLC可提高临床疗效。
脑部预防性照射对局部晚期患者的作用
脑转移是局部晚期NSCLC的常见治疗失败表型，也严重影响着患者的生存期和生活质量。既往几项关于局部晚期NSCLC的PCI研究结果显示，PCI能明显降低患者脑转移的发生率，但未显示生存获益。2011年发表的一项临床Ⅲ期研究也证实了该结果。
RTOG0214试验是探讨局部晚期NSCLC患者PCI价值的临床Ⅲ期研究，入组ⅢA或ⅢB期根治性治疗取得完全或部分缓解或稳定者。患者随机分层进入PCI组和观察组。PCI的开始时间是根治性治疗后16周内。分层因素包括临床分期（ⅢA/ⅢB）、病理类型（鳞癌/非鳞癌）、治疗方式（手术/非手术）。计划入组1058例，实际入组356例，因为入组慢而提前终止。356例患者中340例可以进行疗效评价，结果发现PCI能降低局部晚期NSCLC的脑转移发生率，但不能提高生存疗效。
因此，PCI能够明显降低晚期NSCLC患者脑转移发生率，但是由于缺少生存方面的获益并可能有潜在毒性，并不推荐在局部晚期患者临床综合治疗中常规使用PCI。
Ⅳ期非小细胞肺癌
在过去，放疗对于Ⅳ期患者主要是姑息性治疗手段。最近，根治性放疗在局限性转移患者的价值日渐明确。随着分子靶向药物治疗的开展应用，对表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变晚期患者进行放疗或可提高临床疗效。全脑放疗（WBRT）对1～3个脑转移灶局部治疗后的作用，以及在软脑膜转移患者中的应用均无明确价值。
局限转移性患者的放疗价值逐步明确
以往对于晚期NSCLC的治疗方法主要包括化疗、姑息性放疗或靶向治疗等，中位生存期约为8个月。然而Ⅳ期NSCLC是一个异质性非常明显的疾病，随着PET/CT等影像学技术的发展，很多局限性转移患者（主要指转移病灶数目≤5个）可被发现。
一项回顾性研究结果表明，转移灶数目少、肿瘤体积小是Ⅳ期NSCLC预后好的临床指标。近期几项回顾性研究也提示，局限性转移的Ⅳ期NSCLC患者经过针对原发病灶、转移病灶行局部根治性放疗可获得明显生存获益。
2012年来自美国M.D.Anderson肿瘤中心的资料提示，在局限性转移亚群的患者中采用针对原发病灶的根治性放疗也可以得到生存获益。该研究回顾性分析MDACC中心2000年1月至2011年6月收治的78例转移NSCLC患者（转移灶数目≤5个），原发灶接受剂量≥45Gy的放疗，44例患者转移灶接受放疗。多因素分析显示，原发灶接受≥63Gy剂量放疗，患者一般情况（KPS评分）以及肿瘤的体积是提示局限性转移NSCLC患者预后较好的独立影响因素。另外一项关于局限性转移（中位转移灶数目为2个）患者接受高剂量大分割放疗的结果分析提示，部分患者可从图像引导下的高剂量大分割治疗中获益。
可见，在局限性转移NSCLC患者中局部放疗价值逐步明确，而且放疗需要以根治性剂量参与可能更有临床价值。
EGFT基因敏感突变晚期患者的放疗地位待证实
一项放疗早期参与是否能提高酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗有效的ⅢB或Ⅳ期患者生存疗效的研究，共入组25例（23例为Ⅳ期）对TKI治疗有效的NSCLC患者。在TKI应用期间给予可见肿瘤灶的放疗，针对每个肿瘤灶剂量为40～50Gy，共16～20次，应用设备为断层螺旋放疗系统（Tomo）。结果提示，对TKI治疗有效人群早期应用放疗以控制可见肿瘤病灶是有价值的。治疗不良反应可接受，但需要注意放疗所致非放射性损伤风险。
一项观察TKI与放疗联合应用治疗晚期为主的NSCLC的研究，入组26例化疗无效、进展或拒绝化疗的患者，给予TKI药物化疗同步放疗，根据肿瘤大小、位置及正常肺受量给予不同剂量照射。结果提示，TKI与放疗联合应用安全、有效。因此，在应用TKI晚期患者，局部放疗有提高生存疗效的作用，但确切临床价值尚待前瞻性研究证实。
1～3个脑转移病灶者全脑放疗收益打折扣
对于多发性脑转移而言，WBRT是首选的局部治疗手段；但是对于单发或少发（1～3个转移灶）的脑转移患者，WBRT参与其他局部治疗（手术或立体定向照射）是否有价值仍不明确。根据目前得到的临床结果来看，WBRT参与其他局部治疗价值在手术切除或立体定向放疗中表现类似，即WBRT基础上加立体定向放疗或手术有价值，而术后或立体定向放射后再辅助应用WBRT多数表现为局部控制率提高，但不一定带来生存获益。
近期发表的一项Ⅲ期临床研究再次证实了WBRT的价值。该研究前瞻性随机比较手术或立体定向照射后WBRT治疗的价值，入组患者一般情况评分0～2分，全身疾病状况稳定，颅内转移灶1～3个（单个病灶最大直径≤35mm，多发转移灶最大直径≤25mm）；359例入组患者随机分入单纯手术切除或立体定向放射外科组与手术切除或立体定向放射外科后辅助WBRT组，WBRT剂量为30Gy，共10次，立体定向放射外科剂量为转移灶计划治疗肿瘤体积（可见转移灶外放2mm）20Gy。结果显示，两组中位生存时间差异无统计学意义，WBRT降低
因此，若脑转移灶数目为1～3个，手术切除和立体定向放疗起主要作用；手术切除和立体定向放疗后是否需要辅助性应用WBRT，视患者情况确定。
软脑膜转移患者全脑放疗无明确疗效
最近发表的两项研究结果提示，全脑放疗在软脑膜转移NSCLC患者有应用价值。
一项研究将2002年1月至2009年12月125例脑膜转移患者纳入分析，患者的中位总生存是3个月（2～4个月），接受全脑放疗组没有明显生存获益，9例EGFR突变患者在TIK治疗后中位生存期达14个月（1～28个月）。因此，该研究结果提示脑膜转移患者预后非常差，WBRT治疗对于脑膜转移患者无明确价值，EGFR突变患者可以从TKI治疗中获益。
另一项关于软脑膜转移患者EGFR基因突变状况与疗效关系的研究，观察了2001-2010年连续入组的91例软脑膜转移患者，多数为腺癌和一般情况较差者，中位生存期是3.6个月。有51例接受了TKI治疗，其中30例检测了EGFR基因突变情况。结果显示，EGFR基因19号外显子缺失突变、21号外显子L858点突变以及野生型三组患者中位生存时间（11.0个月、7.1个月和4个月）和中位进展时间（7.8个月、2.0个月和0.9个月）差异均具有统计学意义（P<0.05）。因此，不同基因突变对TKI药物有效性不一，而TKI治疗对存在EGFR敏感突变的软脑膜转移NSCLC患者具有重要意义。
结语
放射治疗是NSCLC的重要局部治疗手段，治疗地位表现在：SABR是不能耐受或拒绝手术患者的标准治疗，是临界手术楔形切除外另一选择。在N2患者中，术后辅助放疗能提高生存疗效，应列入常规临床实践；术后新辅助治疗宜选择放化疗同步治疗。对于多数Ⅲ期NSCLC患者，放化疗同步治疗是核心治疗，建议可开展新技术条件下时间剂量分割的研究。放疗在局限性转移或TKI治疗有效的晚期患者中价值非常值得进一步研究。然而，WBRT在脑转移病灶数目1～3个和软脑膜转移患者中价值下降，手术切除和立体定向放疗对脑转移灶数目1～3个患者起主要作用。对EGFR敏感突变的软脑膜转移患者，TKI是主要治疗方法。
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