2025年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia 2025）将于12月5日至7日在新加坡隆重举行。本届大会上，北京大学肿瘤医院刘丹教授团队聚焦HER2阳性胃癌的耐药难题，带来吡咯替尼联合达尔西利的创新联合方案研究；复旦大学附属中山医院刘天舒教授团队则深耕疗效监测领域，探索循环肿瘤DNA（ctDNA）动态变化对治疗预后的评估价值。两项研究分别从治疗策略创新与疗效评估优化两大维度，为破解HER2阳性胃癌临床困境提供了重要依据。医脉通特将这两项摘要内容编译整理，以飨读者。

研究背景

吡咯替尼（泛ErbB抑制剂）在HER2阳性胃癌中显示出一定疗效，但耐药问题仍亟待解决。临床前研究表明，在吡咯替尼耐药的患者来源异种移植（PDX）模型中，联合CDK4/6抑制剂达尔西利可增强抗肿瘤疗效。基于此，本项I期剂量探索（Id）试验旨在评估该新型联合方案治疗难治性HER2阳性实体瘤的安全性和初步有效性。

研究方法

本试验采用“3+3”剂量递增设计，以4周为一个治疗周期，给予吡咯替尼（每日1次，第1-28天）联合达尔西利（每日1次，第1-21天）治疗。预设4个剂量水平（队列 A：400/100mg、队列B：400/125mg、队列C：400/150mg、队列D：400/175mg），并设置3个备用剂量水平（队列E：320/100mg、队列F：400/75mg、队列G：320/75mg）以应对剂量限制性毒性（DLT）。

在确定适宜剂量后，进一步开展剂量扩展研究。主要研究终点为安全性、最大耐受剂量（MTD）和2期推荐剂量（RP2D）。

图 研究设计

研究结果

截至2025年4月，该I期剂量探索试验共纳入36例经多线治疗的患者（27例胃癌，9例其他肿瘤；83%既往接受过抗HER2治疗）。

表 患者基线信息

剂量递增阶段（n=25）未达到预设MTD，但确定队列A（吡咯替尼 400mg+达尔西利 100mg）为推荐剂量，该队列客观缓解率（ORR）达60.0%，且毒性可控，未观察到剂量限制性毒性（DLT）。队列B（n=6）和队列E（n=6）各观察到1例DLT，队列F（n=7）未观察到DLT。剂量扩展阶段（n=11）中，10例患者完成疗效评估，1例因糖尿病并发症退出。

安全性特征为预期的血液学毒性（白细胞减少/中性粒细胞减少）和常见的非血液学不良事件（腹泻/黏膜炎），未出现新的安全性信号。

表 安全性分析

疗效分析显示，31例可评估疗效的患者中，总体ORR为35.5%。

表 疗效分析

23例可评估疗效的胃癌患者中，ORR为43.5%，中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为3.88个月和11.14个月。

图 胃癌患者生存分析

在12例既往接受过抗HER2抗体药物偶联物（ADC）治疗的胃癌患者中，ORR达33.3%，中位PFS和OS分别为3.65个月和11.79个月。

图 接受过抗HER2 ADC治疗的胃癌患者生存分析

研究结论

吡咯替尼联合达尔西利治疗难治性晚期HER2阳性胃癌的安全性良好，且疗效令人鼓舞，对于既往接受过抗HER2 ADC治疗的患者仍有效。

研究背景

DOS联合斯鲁利单抗（S）、曲妥珠单抗（T）方案已显示出显著的ORR和良好的安全性。ctDNA携带肿瘤来源的基因变异（TGA），是监测治疗效果的关键指标。

研究方法

本II期临床试验（NCT05311189）于2022年7月至2024年9月纳入40例不可切除/转移性HER2阳性胃癌患者，均接受强化化疗联合PD-1抑制剂与HER2抑制剂治疗。分别在治疗周期1第1天（C1D1）、周期2第1天（C2D1）和周期7第1天（C7D1）收集35例、26例和28例患者的血液样本，进行靶向DNA测序。

图 研究设计

研究结果

37例可评估患者的中位随访时间为12.57个月，中位PFS为15.7个月（95% CI：10.2个月-未达到）。

图 疗效分析

在入组患者的血浆中观察到，C2D1时观察到基因变异（单核苷酸变异和ERBB2拷贝数）、肿瘤分数（TF）、突变等位基因频率（MSAF）及血源肿瘤突变负荷（bTMB）均显著降低。

C2D1（HR=1.511，95% CI：1.05-2.18，p=0.027）和 C7D1（HR=2.191，95% CI：1.23-3.89，p=0.007）的ERBB2拷贝数残留与不良PFS显著相关。此外，C2D1 的MSAF残留（p=0.006）、TF残留（p=0.007）及C7D1的单核苷酸变异（p=0.019）也与不良预后显著相关。

图 ctDNA衍生指标对PFS的预后价值

研究结论

DOS联合斯鲁利单抗与曲妥珠单抗方案具有持续的抗肿瘤活性。ctDNA动态变化（尤其是血液ERBB2拷贝数）对评估晚期HER2阳性胃癌患者的临床预后具有重要临床应用价值。