引言
目前，抗体偶联药物（ADC）在
ADC药物的作用机制及临床疗效
ADC由单克隆抗体、化学连接子以及细胞毒性载荷三个关键部分构成。该类药物的抗体部分可特异性识别并结合肿瘤细胞表面的靶标抗原，ADC与靶抗原结合后，通过内吞作用进入细胞，形成早期内体1。随后，大部分内体会与溶酶体融合，ADC在溶酶体内被降解，从而释放出细胞毒性有效载荷1。这些释放出的有效载荷可进一步诱导肿瘤细胞凋亡，并借助“旁观者效应”扩散至邻近的肿瘤细胞，扩大杀伤范围1。
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T-DM1在HER2阳性乳腺癌中展现出较好的抗肿瘤疗效。EMILIA研究2对比了T-DM1与
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T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌和HER2低表达乳腺癌中均展现出较好的抗肿瘤疗效。DESTINY-Breast03研究4对比了T-DXd和T-DM1二线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的疗效和安全性，结果显示，T-DXd组的中位PFS较T-DM1组显著延长（28.8个月 vs 6.8个月，HR=0.33，p＜0.000001）。DESTINY-Breast04研究5旨在比较T-DXd与研究者选择的化疗（TPC）在既往接受过化疗的HER2低表达晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性，结果显示，在HR+患者中，T-DXd组的中位PFS（10.1个月 vs 5.4个月，HR=0.51，P<0.0001）和中位OS（23.9个月 vs 17.5个月，HR=0.64；P=0.003）均较TPC组显著延长。
► SYD985
SYD985同样在HER2阳性晚期乳腺癌和HER2低表达乳腺癌中展现出良好的治疗潜力。TULIP研究6比较了SYD985与化疗在既往接受过抗HER2治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性，研究显示，SYD985治疗组的中位PFS为7.0个月，显著优于化疗组的4.9个月（HR=0.64，p=0.002)。一项I期研究的乳腺癌扩展队列结果显示，28%接受SYD985治疗的HR+/HER2低表达患者达到部分缓解（PR）；40%的HR-/HER2低表达患者达到PR7。
► ARX788
ACE-Breast-02研究8对比了ARX788与拉帕替尼联合卡培他滨（LC）在既往接受过曲妥珠单抗治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者中的疗效与安全性，结果显示，ARX788组的中位PFS为11.3个月，显著优于LC组的8.2个月（HR=0.64，p=0.0006）。
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一项I/Ib期临床研究显示，RC48在HER2阳性和HER2低表达晚期乳腺癌中均表现出良好的疗效，RC48治疗HER2阳性晚期乳腺癌患者的客观缓解率（ORR）为42.9%，中位PFS为5.7个月；在HER2低表达晚期乳腺癌患者中，RC48治疗的ORR为33.3%，中位PFS为5.1个月9。
► 博度曲妥珠单抗（A166）
KL166-Ⅲ-06研究10对比了A166与T-DM1在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性，结果显示，A166组的中位PFS较T-DM1组显著延长（11.1个月 vs 4.4个月；HR 0.39，p<0.0001）。
► SHR-A1811
HORIZON-Breast 01研究11对比了SHR-A1811与
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TROPiCS-02研究12评估了SG在内分泌治疗耐药、HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的疗效，患者既往接受过至少1种内分泌治疗与CDK4/6抑制剂治疗以及接受过二至四线晚期化疗。结果显示，与化疗相比，SG显著延长了患者的中位PFS（5.5个月 vs 4.0个月，HR=0.66，P=0.0003）和中位OS（14.4个月 vs 11.2个月，HR=0.79，P=0.02）。
► 德达博妥单抗（Dato-DXd）
TROPION-Breast01研究13比较了Dato-DXd与化疗在内分泌治疗失败且接受过一、二线化疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的疗效。结果显示，与化疗相比，Dato-DXd组显著提高了患者的中位PFS（6.9个月 vs 4.9个月，HR=0.63，P＜0.0001）。
► 芦康沙妥珠单抗（SKB264）
OPTITROP-BREAST01研究14评估了SKB264对比标准化疗在既往接受过至少2线系统治疗（含至少1线针对转移性阶段）的局部复发或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者中的疗效。结果显示，SKB264组的中位PFS为6.7个月，显著优于化疗组的2.5个月（HR=0.32，P<0.00001）。
ADC的耐药机制
ADC的耐药机制可归纳为抗体介导的耐药、细胞内化与转运功能异常、溶酶体功能紊乱及有效载荷相关耐药四类1。
► 抗体介导的耐药
靶点表达下调是导致抗原-抗体结合减弱的主要机制之一，例如一项II期临床试验显示，较高的HER2表达水平与T-DM1更好的疗效相关1。此外，多个研究在T-DM1耐药细胞系中均观察到HER2表达降低及其与抗体结合能力下降，提示HER2缺失是T-DM1耐药的重要机制之一1。
► 细胞内化与转运功能异常
内吞功能障碍是ADC耐药的另一关键机制，多种蛋白参与ADC的细胞内化过程，例如内吞蛋白A2作为支架蛋白参与网格蛋白非依赖性内吞途径，其在HER2阳性乳腺癌模型中表达下调会导致HER2内吞减少，从而降低对T-DM1的治疗反应1。然而，小窝蛋白介导的内吞在T-DM1耐药中的作用尚存争议，可能与特定细胞系中靶抗原的主要内吞途径有关。此外，ADC在体内的药代动力学分布特征也可能影响耐药性的产生1。
► 溶酶体功能紊乱
ADC的溶酶体降解依赖于酸性溶酶体环境及活性溶酶体水解酶，有研究在一株T-DM1耐药的乳腺癌细胞系中，观察到溶酶体碱化及溶酶体蛋白酶活性下降1。细胞毒性有效载荷必须穿过溶酶体膜才能发挥杀伤作用，而对于负载膜不透性有效载荷的ADC而言，其有效载荷的释放需要转运蛋白参与1。SLC46A3是一种溶酶体转运蛋白，有研究发现，SLC46A3的缺失会导致T-DM1耐药1。
► 有效载荷相关耐药
有效载荷是ADC发挥抗肿瘤活性的关键组分。肿瘤细胞可通过多种途径对有效载荷产生耐药，例如上调药物外排泵、干扰药物沉积，以及改变有效载荷的作用靶点以逃避其细胞毒性1。
值得注意的是，HER2阳性乳腺癌中的ADC耐药机制具有特异性，这主要源于HER2受体的独特生物学特性，包括HER2结合功能受损、HER2表达异质性、下游信号通路失调及HER2蛋白稳定性下降这四类1。
► HER2结合功能受损
单克隆抗体与HER2的结合受多种因素影响1。HER2胞外域脱落会生成可溶性HER2截短片段，同时留下95kDa的细胞内结构域p95HER2，而有研究显示，p95HER2高水平表达可能与ADC耐药相关1。
► HER2表达异质性
当面对HER2异质性表达的肿瘤时，T-DM1显示出有限疗效1。KRISTINE试验显示，存在HER2瘤内异质性的患者均未对T-DM1治疗产生应答。一项早期乳腺癌II期试验进一步证实，HER2异质性与T-DM1耐药相关，其中HER2非扩增细胞的比例是关键影响因素。此外，HER2异质性与17号
► 下游信号通路失调
PI3K/AKT/mTOR信号通路是HER2下游的关键通路，与肿瘤进展密切相关1。该通路上调是抗HER2治疗的已知耐药机制。此外，由于其他酪氨酸激酶与HER2共享下游信号分子，它们的异常也会导致T‐DM1耐药1。
► HER2蛋白稳定性下降
HER2的膜稳定性与信号转导功能与热
ADC耐药的应对策略
为克服耐药，可采用可裂解连接子、提高药物抗体比率（DAR）、筛选更强效的细胞毒性载荷以增强ADC的疗效。除优化连接子与偶联技术外，抗体工程对ADC的研发也至关重要1。例如，双特异性抗体能增强靶点结合能力、促进HER2受体内化并加速溶酶体降解，为克服耐药提供了新方向1。此外，增强抗肿瘤免疫是提升ADC疗效及克服耐药性的另一潜在途径1。例如，通过单克隆抗体工程技术可强化Fc介导的免疫反应1。将ADC与其他作用机制不同且毒性重叠最小的靶向疗法联合使用，似乎是克服或预防耐药性的有效途径；而将ADC与免疫疗法相结合，可增强抗肿瘤免疫并带来持久的临床获益1。最后，除了在出现耐药后换用新药或采用联合方案外，开发预测性生物标志物有助于在治疗前评估患者对ADC的敏感性1。
总结
ADC药物已在乳腺癌治疗中展现出卓越疗效，但值得关注的是，临床中逐渐显现的ADC耐药问题，仍是当前抗乳腺癌治疗亟待突破的关键瓶颈1。深入理解ADC的耐药机制对于优化新药研发及建立ADC治疗预测性生物标志物体系具有重要意义。要从根本上破解耐药困局，仍需开展更多系统性、深层次的研究探索1。当前，ADC研发应聚焦于靶点创新、载荷与连接子的精准优化，以及新型偶联技术的迭代突破，以期全面克服临床应用局限，为乳腺癌患者带来更持久、更精准的生存获益1。
审批编号：CN-174665
有效期至：2026/12/12
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