来曲唑是芳香化酶系统的一种非类固醇竞争性抑制剂，能抑制雌激素生成。来曲唑通过与细胞色素P450酶中的亚铁血红素竞争性结合来抑制芳香化酶，从而降低所有组织中的雌激素生物合成。

本文将详细介绍来曲唑的作用机制、使用方法及注意事项等，旨在帮助患者和临床医生更全面地理解这一药物，为抗击乳腺癌提供重要支持。

来曲唑片（弗隆）药理作用

Pharmacology

a 化学结构式

b 性状&规格

> 性状：薄膜衣片，除去包衣后显白色

> 规格：2.5mg

c 药理

> 部分乳腺肿瘤的生长受到雌激素的刺激，或者依赖于雌激素的存在。激素反应性乳腺癌（即雌激素和/或黄体酮受体阳性或受体状态不详）的治疗包括各种降低雌激素水平（卵巢切除术、肾上腺切除术、垂体切除术）或抑制雌激素作用（抗雌激素药物和孕激素类药物）的治疗。在一些女性患者中，这些介入治疗导致肿瘤体积缩小或肿瘤生长进展延迟。

> 在绝经后女性中，雌激素主要来自于芳香化酶的作用，芳香化酶将肾上腺雄激素（主要是雄烯二酮和睾酮）转化为雌酮和雌二醇。因此，通过特异性地抑制芳香化酶可以抑制周围组织和癌组织本身的雌激素生物合成。

> 来曲唑是芳香化酶系统的一种非类固醇竞争性抑制剂，它能抑制从雄激素到雌激素的转化。在无肿瘤或荷瘤的成年雌性动物中，来曲唑在降低子宫重量、提高血清LH和导致雌激素依赖性肿瘤的消退方面与卵巢切除术同等有效。与卵巢切除术相比，来曲唑治疗不会导致血清FSH上升。来曲唑可以选择性地抑制性腺类固醇生成，但是对肾上腺盐皮质激素或糖皮质激素的生成没有显著作用。

> 来曲唑通过与细胞色素P450酶中的亚铁血红素竞争性结合来抑制芳香化酶，从而降低所有组织中的雌激素生物合成。经来曲唑治疗的女性患者的血清雌素酮、雌二醇和硫酸雌素酮显著降低，而对肾上腺皮质类固醇、醛固酮或甲状腺激素的合成没有显著影响。

乳腺癌适应证

Breast Cancer Indications

> 对绝经后早期乳腺癌患者的辅助治疗，此类患者雌激素或孕激素受体阳性。

> 对已经接受他莫昔芬辅助治疗5年的、绝经后早期乳腺癌患者的辅助治疗，此类患者雌激素或孕激素受体阳性。

> 治疗绝经后、雌激素受体阳性、孕激素受体阳性或受体状况不明的晚期乳腺癌患者，这些患者应为自然绝经或人工诱导绝经。

剂量与给药方式

Dosage & Mode of Administration

a 推荐剂量

> 推荐剂量为2.5mg，每日一次。

b 用法用量

> 以来曲唑作为辅助治疗时，应服用5年或直到病情复发（以先发生为准）。在来曲唑对比他莫昔芬作为辅助治疗的大型关键研究中发现，这两种药物序贯给药与来曲唑持续用药5年相比，疗效或安全性方面并无优势。

> 对于已经接受他莫昔芬辅助治疗5年的患者，应连续服用来曲唑直到病情复发，对于转移性疾病患者，来曲唑的治疗应持续到证实肿瘤出现进展时为止。

> 来曲唑应口服，饭前饭后皆可，因为食物对其吸收程度没有影响。

> 如果漏服，患者记起时应立即补服。但是如果已经几乎到了下一次服药时润。则应跳过这次漏服的剂量，按规则的服药时间表服药。剂量不得加倍。因为在日剂量超过2.5mg推荐剂量时，观察到全身暴露超过剂量比例。

c 特殊人群

> 肝功能受损：对于轻到中度肝功能受损(Child-Pugh评分A或B)的患者。无需调整剂量。重度肝功能受损(Child-Pugh评分C)患者的数据不充分，但这些患者如需使用，应在密切监测下用药。

> 肾功能受损：对于肾功能受损但肌酐清除率CLcr≥10ml/min的患者。无需调整剂量，肾功能受损且CLcr<10ml/min的患者的数据不充分。

动力学特征

Kinetics

a 吸收

> 来曲唑在胃肠道吸收迅速、完全，平均绝对生物利用度为99.9%。同时进食可轻度降低来曲唑的吸收率（中位t_max：1小时[空腹]对比2小时[进食]；平均C_max：129±20.3nmol/L[空腹]对比98.7±18.6nmol/L[进食]），但对其吸收程度（AUC）无影响。对来曲唑吸收率的轻度影响被认为有没有临床意义，因此，来曲唑可在进食前、后或同时服用。

b 分布

> 60%的来曲唑与血浆蛋白结合，主要是白蛋白（55%）。来曲唑在红细胞中的浓度是其血浆浓度的80%。应用¹⁴C标记的来曲唑2.5mg后，血浆中82%的放射活性物质为原形药物，因此全身的代谢产物很少。来曲唑在组织中分布迅速、广泛，稳态时的表观分布容积为1.87±0.47L/kg。

c 生物转化/代谢

> 来曲唑主要的消除途径是转变为无药理活性的甲醇代谢物（清除率=2.1L/h），但与肝脏血流（约为90L/h）相比这个速度相对较慢。细胞色素P450同工酶3A4和2A6可将来曲唑转化为这种代谢产物。少量未检测出的代谢物的生成以及直接经肾脏和粪便排出的药物在来曲唑的总清除中只占很小的一部分。健康绝经后志愿者接受2周¹⁴C标记的来曲唑2.5mg后，从尿液中回收的放射活性物质为应用剂量的88.2±7.6%，而粪便中的为3.8±0.9%。直到用药后216小时从尿液中收集到的放射活性物质至少有75%（剂量的84.7±7.8%）为葡萄糖醛酸化的甲醇代谢物，约9%为两种未鉴定的代谢物，6%为原形的来曲唑。

d 消除

> 血浆的终末半衰期为2-4天。每日应用来曲唑2.5mg，在2-6周内可达到稳态水平。稳态水平的血浆浓度比单次应用来曲唑的血浆浓度高近7倍，比根据单次用药推算出的稳态浓度高1.5-2倍，表明每日应用来曲唑2.5mg的药代动力学存在轻度的非线性关系。因为治疗中能长期保持稳态水平，因此推断没有来曲唑的持续蓄积作用。

e 线性/非线性

> 来曲唑在单次口服剂量高达10mg（剂量范围0.01-30mg）以及日剂量高达1.0 mg（剂量范围0.1-5mg）时，药代动力学呈剂量比例。在单次口服30mg后，AUC上升幅度略微超出剂量比例。

> 与日剂量1.0mg相比，在日剂量2.5mg和5mg时，AUC分别上升了3.8倍和12倍，而不是分别上升了2.5倍和5倍。因此，推荐剂量2.5mg/日是一个边界剂量，在该剂量时出现明显的超剂量比例，而在5mg/日时，超剂量比例变得更明显。超剂量比例有可能是代谢消除过程达到饱和引起的。在研究的所有剂量水平（0.1mg/日-5mg/日）下，给药1-2个月过后均达到稳态水平。

注意事项

Precautions

a 运动员

> 运动员慎用。

b 月经状态

> 对于绝经状态不明确的患者，在来曲唑治疗前应检测促黄体激素（LH）、促卵泡激素（FSH）和/或雌激素水平。只有确认绝经后内分泌状态的女性才能接受来曲唑治疗。

c 生育力

> 来曲唑的药理学作用是通过抑制芳香酶来降低雌激素的产生。在绝经前的女性中，抑制雌激素合成会导致促性腺激素（LH、FSH）水平升高。FSH升高会刺激卵泡生长，从而导致排卵。

d 药物相互作用

> 应避免来曲唑与他莫昔芬、其它抗雌激素药物或含雌激素的药物同时使用，因为这些药物会降低来曲唑的药理学作用。这一相互作用的机制尚不清楚。

e 骨骼影响

> 使用来曲唑时，有骨质疏松症和/或骨折的报告。因此，建议在治疗期间监测全身骨骼健康

f 肾功能受损

> 没有在肌酐清除率<10mL/min的女性中使用过来曲唑，在这些患者中应谨慎权衡来曲唑治疗可能的益处及潜在的危险性。

g 肝功能受损

> 重度肝功能受损（Child-Pugh评分C）的患者中，其全身药物浓度和药物的终末半衰期接近健康志愿者的2倍，因此应对这些患者严密观察。

h 对驾驶和操作机器能力的影响

> 在应用来曲唑过程中可观察到用药相关的疲乏和头晕，偶尔观察到嗜睡，因此应提醒患者当驾驶车辆或操作机器时应注意。

禁忌证

Contraindications

> 对活性药物和/或任意一种辅料过敏的患者。

> 绝经前内分泌状态；妊娠期、哺乳期妇女。

【药物小结】

来曲唑是激素受体阳性乳腺癌中常见的治疗药物之一，在乳腺癌的治疗中发挥着重要作用。同时，该药物也在积极探索更多联合疗法，致力于为乳腺癌患者带来更多希望和更优治疗效果。

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