在2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，备受瞩目的全球大型Ⅲ期DESTINY-Gastric04研究1-2与MATTERHORN研究3-4均以Late Breaking Abstract（LBA）形式登场，并同步发表于国际著名临床期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM），揭开了
DESTINY-Gastric04研究：“胃”来可期，T-DXd有望重塑HER2阳性晚期胃癌二线治疗格局
吴胤瑛教授:
在本次ASCO大会上，DESTINY-Gastric04研究正式披露结果，Shitara教授，您作为DESTINY-Gastric04研究的Global PI，能否请您解读其研究设计与主要分析结果？
Kohei Shitara 教授:
DESTINY-Gastric04是一项全球多中心、随机、开放标签的Ⅲ期临床研究，旨在比较抗HER2的抗体药物偶联物（ADC）T-DXd与
图1. DESTINY-Gastric04研究设计
研究结果显示，在主要终点总生存期（OS）方面，T-DXd组展现出具有统计学意义和临床意义的显著改善：中位OS达14.7个月，较RAM+PTX组的11.4个月延长了3.3个月（HR=0.70；95%CI：0.55-0.90，P=0.0044），达到了预设的显著性统计阈值。值得注意的是，生存曲线在长期随访中表现出明显的分离趋势，T-DXd组的2年OS率翻倍（29.0% vs 13.9%），T-DXd可能为部分患者带来持久的生存获益。
图2. DESTINY-Gastric04研究OS数据
在次要终点方面，相较RAM+PTX组，T-DXd组无进展生存期（PFS）显著延长，中位PFS分别为6.7个月 vs 5.6个月（HR=0.74；95%CI：0.59-0.92，P=0.0074）。客观缓解率（ORR）（44.3% vs 29.1%）与缓解持续时间（DoR）同样明显提升（7.4个月 vs 5.3个月）。
图3. DESTINY-Gastric04研究的PFS数据
安全性分析显示，两组在严重不良事件（SAE）、治疗中断率及治疗相关死亡率方面并无显著差异。虽然T-DXd组患者
总的来说，DESTINY-Gastric04研究证明，T-DXd在OS方面较当前的二线标准治疗方案具有统计学显著性和临床意义上的改善，同时PFS和ORR也均有显著提升。这些结果支持T-DXd成为全球HER2阳性晚期胃癌和胃食管交界癌患者的二线标准治疗方案，达到生存新高度，并为T-Dxd在胃癌更早期治疗阶段拓展应用提供了依据。
吴胤瑛教授:
沈琳教授，请您结合DESTINY-Gastric04研究及DG系列既往数据，谈谈T-DXd的应用对中国晚期胃癌临床诊疗格局将产生怎样的影响？并结合临床经验，谈谈T-DXd用药体会？
沈琳教授:
基于DESTINY-Gastric06桥接研究6，中国已在临床中使用T-DXd。在初期，我们确实对毒性问题存在一定顾虑，曾采用相对保守的5.4mg/kg剂量方案；然而随后我们发现，绝大多数患者对6.4mg/kg的标准剂量表现出良好的耐受性，并且随着临床经验的积累，特别是借鉴了日本及全球其他地区的经验后，我们掌握并采取了更完善的不良反应管理策略，让患者取得更好的用药体验。因此，当开展DESTINY-Gastric04研究时，我们对于药物安全性的把握更为充分；从临床经验来看，二线治疗患者的耐受性表现通常优于三线治疗患者，这进一步增强了我们的信心。此外，DESTINY-Gastric04研究中，中国亚组分析结果与全球数据展现出高度的一致性1-2，提示DESTINY-Gastric04研究结果不仅将确立全球晚期胃癌二线治疗新标准，也将成为中国胃癌临床实践的重要组成部分。
图4. DESTINY-Gastric04研究的安全性数据
吴胤瑛教授:
Shitara教授、沈琳教授，二位认为T-DXd在胃癌治疗领域中未来应用前景如何？
Kohei Shitara 教授:
随着T-DXd在晚期胃癌二线治疗地位的确定，相关研究重心将转向对一线治疗的探索。既往DESTINY-Gastric03研究7采用了T-DXd 5.4mg/kg剂量联合减量
沈琳教授:
在考虑T-DXd与其他药物联合使用时，需要特别重视安全性管理。从现有经验来看，T-DXd单药的安全性特征是可以接受的，但联合用药时可能需要考虑剂量调整，采用更温和的治疗策略来确保患者耐受。另外，在使用抗HER2治疗时，出现进展的患者需要重新活检，这是非常关键的。我们应持续关注HER2的表达情况，建立动态追踪HER2状态的监测体系、开发更精准的生物标志物检测方法，并探索多种序贯治疗策略。
Kohei Shitara教授&沈琳教授:
现阶段临床实践中，ctDNA检测是评估HER2状态的主要手段， ctDNA能检测基因扩增情况，但无法直接评估蛋白表达水平。随着检测技术的进步，未来可能出现更多评估方法，例如利用循环肿瘤细胞（CTC）或细胞外囊泡（EV）的蛋白质谱等。另一方面，ctDNA检测阴性并不能完全排除存在HER2表达的可能性，特别是IHC 2+的患者尤为突出。DESTINY-Gastric01研究对游离细胞群体进行了ctDNA检测，结果显示，即使在ctDNA阴性的患者中，T-DXd仍能达到约30%的应答率8。这表明治疗效果不仅取决于患者的检测结果，还与患者分子层面特征和药物选择密切相关。基于这些更完善的分子层面信息，或许可以制定更精准的治疗策略。
MATTERHORN研究：不“胃”艰辛，首个展示长期获益的胃癌围术期免疫联合化疗方案，或将改变围术期治疗标准
吴胤瑛教授:
除晚期胃癌之外，局晚期胃癌患者同样是临床关注热点。本次大会上披露的Ⅲ期MATTERHORN研究，展示了
Kohei Shitara 教授:
MATTERHORN研究（NCT04592913）是一项大型的全球、随机双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，旨在评估PD-1单抗度伐利尤单抗联合FLOT对比安慰剂联合FLOT用于可切除胃癌和胃食管交界处癌（GC/GEJC）患者围术期治疗的疗效和安全性。此前中期结果已证实度伐利尤单抗联合FLOT方案围术期治疗可显著改善pCR率，提升达12%（19% vs 7%，p<0.001），本次ASCO大会披露了其主要终点无事件生存期（EFS）与次要终点OS的趋势。
图5. MATTERHORN研究设计
图6. MATTERHORN研究pCR结果
MATTERHORN研究达到了预设的EFS终点。结果显示，度伐利尤单抗+FLOT组2年EFS率高于安慰剂+FLOT组，分别为67%和59%；中位EFS显著提升，分别为NR和32.8个月（HR 0.71，95% CI 0.58-0.86），随着时间推移，KM曲线分离趋势逐渐明显。
图7. MATTERHORN研究EFS数据
OS结果的KM曲线同样逐渐分离。尽管数据尚不成熟，但2年OS率已有积极的改善趋势，分别为76% vs 70%。本研究中HR分析相对复杂，因为在1年内两组生存曲线存在交叉，之后再出现明显分离，所以在第1年，HR接近1.0；但在1年后，HR降至0.67，提示部分患者能从围术期免疫联合化疗中取得长期生存。
图8. MATTERHORN研究OS数据
Kohei Shitara教授&沈琳教授:
由于FLOT在亚洲并非标准治疗方案，在部分国家患者入组前需先进行可行性测试，同时欧美国家地区入组情况较好，所以MATTERHORN研究中亚洲患者比例较低，约为20%。未能有中国患者入组很可惜。发布于《新英格兰医学杂志》的亚组分析结果显示，亚洲患者展现出良好的获益趋势，因此MATTERHORN结果对亚洲患者具有重要的临床指导价值。另外，TAP评分较低的亚组患者同样有一致的获益趋势，或许在局晚期患者中，PD-L1表达水平与免疫治疗疗效不会呈强相关，但这还需进一步探索确认。
图9. MATTERHORN研究亚组分析数据
吴胤瑛教授：
结合KEYNOTE-585、ATTRACTION-5、MATTERHORN等多项关键Ⅲ期研究，二位教授认为应当如何优化胃癌围术期治疗长期获益？
Kohei Shitara教授&沈琳教授：
如何选择化疗方案是重要议题。针对围术期化疗，欧美通常采用三药化疗，如FLOT。而亚洲则以双药方案为主，如FOLFOX、SOX等。尽管FLOT的应用并不广泛，但日本实践经验发现，只要筛选出合适的患者，并且在老年患者中调整剂量，FLOT方案对于亚洲患者仍是可行的。在MATTERHORN研究传递了FLOT方案联合PD-1单抗带来生存获益的信息的前提下，未来或可开展不同化疗方案联合度伐利尤单抗用于围术期治疗的探索。
沈琳教授：
MATTERHORN的研究结果令人振奋，除了选择化疗方案、筛选合适的患者，我们还需额外关注中国患者的疗效与耐受性数据，或许我们可以结合现有临床实践情况开展一项桥接研究。希望能有机会与Shitara教授及其他国际研究者合作，共同开展MATTERHORN后续研究。
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