作者：医者仁心

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曲妥珠单抗跨线治疗晚期乳腺癌可以给患者带来进一步获益，这一治疗策略是否可以应用于HER2阳性的胃癌患者呢？来看一篇近期发表于Journal of Clinical Oncology的最新研究。

研究背景

在世界范围内，胃癌是导致肿瘤相关死亡的第三位原因，约10%-20%的胃腺癌患者存在HER2扩增或过表达，ToGA研究发现，对于HER2阳性的胃癌或胃食管结合部癌(G/GEJ)，5-氟尿嘧啶/卡培他滨联合铂类药物的基础上进一步联合曲妥珠单抗治疗可以将疾病死亡风险降低26%。而二线HER2阳性的G/GEJ患者，紫杉烷、伊立替康或紫杉醇联合雷莫芦单抗是当前的标准治疗选择。

既往研究发现，在晚期乳腺癌患者中，一线曲妥珠单抗进展后，二线在卡培他滨的基础上继续联合曲妥珠单抗可进一步提高患者的PFS和ORR，但这一治疗策略在G/GEJ患者中是否同样适用目前尚不明确。

研究方法

这是一项开放标签的多中心、II期临床研究。纳入患者均为胃癌或胃食管结合部腺癌患者，且一线化疗前HER2检测阳性(IHC2+或3+或FISH检测阳性)；患者既往需接受过一线氟尿嘧啶、铂类及曲妥珠单抗的治疗(其中，曲妥珠单抗治疗不少于3周期)，且入组前未接受紫杉类药物和其他针对HER2的治疗，所有患者PS评分均为0-2分。若患者既往因曲妥珠单抗的不良反应停药或并发其他严重疾病(如需要输血的消化道出血)不能入组；有症状脑转移及癌性脑膜炎的患者同样不能入组。符合入组标准的患者按照1:1的比例接受紫杉醇单药(80 mg/m2, 第1, 8和15天用药,每4周1次)或紫杉醇联合曲妥珠单抗(开始8mg/kg，随后6mg/kg，每3周一次)。研究根据PS评分、HER2状态(IHC2+ vs. 3+ vs. FISH+)等变量进行分层并基于再次活检及外周血分析，探索预测疗效的可能标志物。但外周血及组织的检测并非必须。该研究的主要研究终点为PFS，次要研究终点为OS、至治疗失败时间、ORR及DCR。

研究结果

从2012年12月至2016年10月，来自37家医学中心的共计91例患者接受随机化分组(图1)，至数据截止时，两组的中位随访时间均为10.0个月。两组患者的基线特点均衡可比。一线末次曲妥珠单抗治疗至随机化的时间在单药组和联合组分别为30天和28天。    

    图1 患者入组流程

遗憾的是，两组之间在主要疗效指标都未见差异。数据截止时，两组分别有69%和89%的患者因疾病进展导致治疗终止。单药组和联合治疗组的ORR分别为32%和33%，DCR分别为71%和62%，差异均无统计学意义。两组的PFS分别为3.2个月(95% CI, 2.9-3.5个月)和3.7个月(95% CI, 2.8-4.5个月)，差异无统计学意义(HR, 0.91; 80% CI, 0.67-1.22; P=0.33)，研究未能达到主要研究终点(图2)。

图2 两组患者的PFS

几乎所有亚组中，都没有发现联合治疗可以获益的人群。但在曲妥珠单抗洗脱超过30天的患者，显示了更好的ORR(38% vs 20%)、PFS及OS的倾向(图3)。

图3 PFS的亚组分析结果

疾病进展时，分别有80%和86%的患者接受了三线治疗，包括伊立替康、雷莫芦单抗及紫杉烷等药物，分别有13%和21%的患者三线治疗时接受了曲妥珠单抗的治疗。两组患者的OS分别为10.0个月(95% CI, 7.6-13.1个月)和10.2个月(95% CI, 7.9-12.8个月)，差异无统计学意义(HR, 1.23; 95% CI, 0.76-1.99; P=0.20)(图4)。

图4 患者的OS分析

安全性：两组之间的安全性相似。单药组和联合组3度及以上不良反应发生率包括粒细胞减少(27% vs. 33%)、贫血(24% vs. 31%)、淋巴细胞减少(18% vs. 29%)、周围神经病变(7% vs. 7%)和厌食(7% vs. 4%)(图5)。

图5 两组患者的不良反应

探索性分析：共计18例患者疾病进展后接受了再次活检，HER2蛋白表达水平3+、2+、1+和0分别为3 (17%)、3 (17%)、6 (33%)和6 (33%)，2例患者的标本不适合FISH检测，16例患者中，8例检测到HER2扩增。2例接受联合治疗的患者，1例疗效评估为稳定且稳定时间为9.4个月。68例患者入组前有外周血样本(单药组和联合组分别为33例和35例)，两组之间HER2拷贝数均衡可比。基于cfDNA检测的结果，HER2扩增阳性组和阴性组的PFS (HR, 0.93; 95%: CI, 0.49-1.76; P=0.83)及OS (HR, 1.44; 95% CI, 0.74-2.87; P=0.28)均无差异。因此，探索性分析同样未能发现有效标志物。

研究结论

曲妥珠单抗的跨线治疗不能为HER2阳性的晚期胃癌/胃食管结合部癌患者的二线治疗带来获益，且未发现潜在的标志物。

参考文献：

Makiyama A, Sukawa Y, Kashiwada T et al. J Clin Oncol. 2020 Mar 24:JCO1903077.

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