由于肿瘤领域存在高度未满足的临床需求，国家近几年采取了相应的特殊审批政策，使得一些有突出治疗优势的抗肿瘤药物得以加速上市。因此自2018年中国正式进入“肿瘤免疫治疗元年”以来，已经迎来了7款免疫治疗药物。肺癌一直是“头号”恶性肿瘤，免疫治疗正逐渐成为非小细胞肺癌的首要选择之一。医脉通有幸采访到浙江大学医学院附属第一医院沈毅弘教授，就免疫治疗在非小细胞肺癌的应用进展进行解答。
沈毅弘，医学博士，主任医师
➤浙江大学医学院附属第一医院呼吸与危重症医学科副主任
➤中华医学会变态反应学分会委员
➤中国医师协会变态反应医师分会委员
➤中国临床肿瘤学会（CSCO）患者教育委员会委员
➤中国医药教育协会胸部肿瘤委员会常委
➤浙江省医学会呼吸病分会副主委
➤浙江省医师协会呼吸医师分会副会长
➤浙江省中西医结合学会呼吸病分会副主委
➤浙江省医学会变态反应学分会前任主委
➤浙江省医学会呼吸分会精准诊疗学组组长
➤浙江省医学会呼吸分会肺癌学组副组长
医脉通：免疫治疗正逐渐成为NSCLC的首选之一，不仅是单药，越来越多的联合选择也不断涌入，一些无化疗联合（如双免疫联合、免疫联合抗血管TKI）在晚期NSCLC取得了显著的进展，您觉得NSCLC的Chemo-free时代是否会到来？
沈毅弘教授：针对免疫调节点的单克隆抗体在非小细胞肺癌当中已呈现许多漂亮的数据，如KEYNOTE系列研究，信迪利单抗研究等。PD-1/PD-L1单克隆抗体也在治疗中扮演着重要的角色。关于免疫时代来了之后会不会“去化疗”，我个人有不同的观点。就目前的药物研发现状，完全“去化疗”还为时尚早。目前在治疗的某个阶段也许可以做到去化疗，但是整个治疗全程当中不可能完全“去化疗”。举个简单的例子，KEYNOTE-024研究与IMpower 110研究发现帕博利珠单抗单药与Atezolizumab单药相比于标准的含铂双药化疗可给患者带来更多的治疗获益。但是当免疫治疗失效或出现耐药之后，还是要回到化疗。所以基于目前的研究现状，谈“去化疗”还为时过早。当然“去化疗”是我们非常美好的一个愿望，希望未来随着更多新药的上市，更多治疗策略的引进，我们能够看到“去化疗”的这一天。
医脉通：伴随着各种免疫治疗药物在中国陆续上市，很多患者从中取得了较大获益，那么您认为，一些特殊NSCLC人群，是否真的该被免疫治疗拒之门外？
沈毅弘教授：我觉得应该进行细化讨论。如果是脑转移或者肝转移患者人群，目前不应该将这类人群排除在免疫治疗之外。因为对于这类患者人群，标准或传统的治疗方案给患者带来的获益非常弱。对于这类人群，我们要大胆地尝试一些新的治疗模式。IMpower 150研究发现，在常规的贝伐珠单抗联合紫杉醇和卡铂的基础上联合Atezolizumab可以显著改善肝转移患者的OS和ORR。
而对于肿瘤负荷较重的患者人群，需要通过新的治疗方案，新的药物研发给他们提供更好的生存获益。但对于自身免疫性疾病合并的患者，我们需要慎重考虑。如果患者存在某些不可控的自身免疫性疾病的话，这样的患者我们需要更加谨慎。
驱动基因阳性患者，如EGFR突变患者、ALK重排患者能否从免疫治疗中获益也是非常有意思的话题。基于目前的数据，存在可用靶向药的患者不建议接受免疫治疗。但当所有靶向药全部无路可走时，对于某些特定人群，如PD-L1表达水平高于25%的患者人群，通过药物目标模式的改变，例如使用IMpower 150研究中的四药联合方案，或许可以给患者带来治疗获益。
所以特殊人群需要细分，不是所有特殊人群都可以接受免疫治疗，也不是所有特殊人群都不能接受免疫治疗，对部分人群我们还是要进行尝试。
医脉通：免疫治疗在给患者带来极大获益的同时，irAE的问题也随之显现，作为呼吸专科医生，您有些什么独特的irAE管理经验可以分享给大家吗？
沈毅弘教授：免疫治疗是既往化疗年代我们从未接触过的一个新的治疗模式。通过对近两年临床实践和研究数据的回顾，我们发现与既往的化疗相比，免疫治疗有非常独特的不良反应，如垂体炎、甲状腺功能低下、免疫相关性肺炎、免疫相关性肝炎、免疫相关性心肌炎等。免疫相关性不良反应中我们最关注的是免疫相关性的肺炎。免疫相关性的肺炎发生率总体来看不是特别高，但是如果发现之后没有及时的处理和干预，可能会酿成不可收拾的后果，给患者带来糟糕的结局。
不良反应的管理首先在于预警。以下几类患者在进行免疫治疗时要提高警惕：同时接受放疗的患者、肿瘤负荷比较大的患者、年龄比较大的患者、肺间质性结构改变的患者。其次始终要对免疫药物保持敬畏之心。不良反应虽然发生比例不高，但是始终存在。千万不能无知者无畏，一定要时刻保持敬畏之心，在整个治疗过程中保持密切的监测。对于相关呼吸道症状的改变，一定首先要想到有没有可能出现免疫相关性的间质性肺炎。最后，目前没有很好的方法区分免疫疗法导致的肺炎和其他感染导致的肺炎。我们现在也在进行一些探索，如分析肺泡灌积液的炎症介质，来区分究竟是感染导致的肺炎，还是免疫相关药物导致的肺炎。总结而言就是首先要学会预判，其次要保持高度的警惕，最后一旦出现要及时处理。
医脉通：最后展望免疫治疗的未来，您认为，作为下一代免疫治疗的双特异性抗体时代是否会快速来临？
沈毅弘教授：免疫治疗目前不是需要掌握双抗体，而是需要发现更多的免疫调节点。PD-1/PD-L1只是众多的免疫调节通路当中的一对，虽然目前这对通路上有非常成熟的药物可以使用，但是我们从未停止对于TIM3、LAG-3等其他免疫调节点探索的脚步。未来免疫药物的研发一定是针对不同的免疫调节点的失衡进行调整，来达到更好的免疫治疗效果。
双抗目前也是非常热门的话题，国内外公司在这方面也投入了很大精力。M7824就是一款双靶点攻击PD-1和TGFβ，阻断双重通路的药物。该药物I期数据中ORR可达80%以上。信达也有类似的PD-1/PD-L1双通路阻断的双抗IBI318，该药今年4月已在国内开始I期研究。我们也非常期待IBI318的数据能呈现好的治疗效果。当然对于双抗，我们除了关注疗效外，也非常关注治疗相关的不良反应。双抗理论上可能是针对靶点治疗的一个突破点。
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