在肿瘤血管的增殖过程中，血管内皮生长因子VEGF及其受体VEGFR起着至关重要的作用。贝伐珠单抗是第一个用于临床的抗血管生成靶向药物，其主要作用机理是与内源性 VEGF竞争性结合VEGFR，从而抑制血管内皮的增殖，减少新生血管的形成。

在复发或转移性乳腺癌的治疗中，2005年较早的一项Ⅲ期研究将贝伐珠单抗联合卡培他滨与单用卡培他滨进行比较，该研究的入组患者既包含Her-2阴性的患者，也包括了Her-2阳性的患者，但结果显示，联合方案并未延长患者的无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）。

随后，2007年发表在NEJM的E2100研究将贝伐珠单抗联合紫杉醇，与单用紫杉醇对比一线治疗HER-2阴性患者，结果显示患者PFS明显延长（11.8个月 vs 5.9个月）。 

2010年，发表在JCO的AVADO研究也证实，在紫杉醇基础上增加贝伐珠单抗能使HER2阴性患者的PFS获益（10.1个月vs 8.2个月）。同样，RIBBON-1研究中，贝伐珠单抗联合化疗（A/T或卡培他滨）在HER2阴性患者PFS上取得阳性结果。但是，以上研究并未发现贝伐珠单抗联合化疗（主要是联合紫杉醇）能改善患者OS，且PFS的提高难以让人眼前一亮。                                      

TURANDOT研究是一项开放标签的国际多中心随机对照Ⅲ期临床试验，针对HER2阴性的局部复发或转移性乳腺癌患者群体，比较一线贝伐珠单抗联合紫杉醇（NCCN指南推荐）和一线贝伐珠单抗联合卡培他滨两种治疗方案。这是一项非劣效性试验。 

2013年TURANDOT试验期中分析时还未达到非劣效性检验标准，但贝伐珠单抗联合紫杉醇的已经在PFS上优于贝伐珠单抗联合卡培他滨。2016年8月5日，最终的OS结果在线发表于Lancet Ocology杂志。

主要研究内容

自2008年至2010年，研究纳入546名乳腺癌患者作为意向性治疗队列（ITT），其中531名为符合方案集人群（per-protocol population），随机分配进贝伐珠单抗+紫杉醇（n=266）vs贝伐珠单抗+卡培他滨（n=265）。 

◆贝伐珠单抗+紫杉醇：［贝伐珠单抗10mg/kg,d1,d15］+［紫杉醇90mg/m2,d1,d8,d15］；28天一周期。

◆贝伐单抗+卡培他滨：［贝伐珠单抗15mg/kg,d1］+［卡培他滨1000mg/m2,bid,d1-d14］；21天一周期。 试验主要目标在符合方案集人群中，通过分层Cox回顾分析可以拒绝劣效性的无效假设（HR≥1.33），证明贝伐珠单抗+卡培他滨组患者的OS不劣于贝伐珠单抗+紫杉。

主要结果

对于符合方案集人群，最后的总生存分析时：贝伐珠单抗+紫杉醇组（贝+紫）死亡183例（69%），贝伐珠单抗+卡培他滨组（贝+卡）死亡201例（76%）。 

◆中位OS：贝+紫组患者达到30.2个月，而贝+卡组为26.1个月，但分层HR=1.02提示非劣效性存在。

◆1年OS率：贝+紫组患者达到81%，贝+卡组为79%。

◆5年OS率：贝+紫组患者达到21%，贝+卡组为18%。 

◆中位PFS：贝+紫组和贝+卡组分别为10.9个月 vs 8.1个月，前者明显优于后者（分层HR=1.32）。 

在两治疗组中，最常见3级或以上不良事件有中性粒细胞减少（贝+紫19% vs 贝+卡2%）、手足综合征（<1% vs 16%）、外周神经毒（14% vs <1%）、白细胞减少（7% vs <1%）、高血压（4% vs 6%）。 

◆严重不良事件发生率，贝伐珠单抗+紫杉醇组和贝伐珠单抗+卡培他滨组分别为23% vs 25%。

◆治疗相关死亡方面，仅在贝伐珠单抗+紫杉醇组发现2例。

结语

过去十几年中，晚期乳腺癌的治疗发生了巨大变化，尤其是HER2阳性乳腺癌患者。2015年NEJM的研究显示，在曲妥珠和多西他赛基础上增加帕妥珠单抗，中位总生存能推高到56.5个月。而对于雌激素受体阳性晚期乳腺癌，PALOMA-2研究中，接受来曲唑联合CDK4/6抑制剂palbociclib一线治疗的患者，中位PFS已经突破24个月。 

但是，对于HER2阴性的晚期转移性乳腺癌，贝伐珠单抗有必要吗？PFS提升那么一点，OS也没啥贡献，只有欧洲将其作为一线用药，人家美国FDA就没有。

在中国晚期乳腺癌诊治共识2016里，提到贝伐珠单抗是这样说的：“综合分析现有临床结果以及近期一项荟萃分析结论认为，在晚期乳腺癌中应用贝伐珠单抗，可以在PFS方面得到有限获益，但对OS没有延长，临床实践中，应谨慎选择患者”。

“老药”贝伐珠单抗如何在乳腺癌中物尽其用，真的是一道挺难的选择题。

文献

1.Christoph Zielinski,et al. Bevacizumab plus paclitaxel versus bevacizumab plus capecitabine as first-line treatment for HER2-negative metastatic breast cancer (TURANDOT): primary endpoint results of a randomised, open-label, non-inferiority, phase 3 trial. Aug 5, 2016. Lancet Oncol.

2.Brufsky A.et al. Is there room for bevacizumab in metastatic breast cancer? Aug 5, 2016. Lancet Oncol.

3.徐龙,章国晶,谢晓冬. 化疗联合贝伐单抗治疗Her-2阴性乳腺癌有效性和安全性的Meta分析[J].中国循证医学杂志,2012,11:1347-1353.

4.徐兵河,江泽飞,胡夕春等.中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识2016[J].中华医学杂志,2016,96(22):1719-1727.DOI:10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2016.22.002.

(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)