作者：姜陈琦，刘存明，杨春，南京医科大学第一附属医院麻醉与围术期医学科；徐祥清，江苏恩华药业股份有限公司药物研究院；谢力，南京医科大学第四附属医院麻醉科

氯胺酮诞生距今已有六十多年的历史。上世纪60年代，韦恩州立大学Calvin Lee Stevens教授，首次合成一种苯环哌啶(PCP)衍生物——麻醉效果好且作用时间短的CI-581，即氯胺酮。1964年，Domino教授使用氯胺酮进行人体试验，并提出氯胺酮是一种分离麻醉剂。1970年，氯胺酮被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于人类临床麻醉。

20世纪90年代，学者们发现氯胺酮具有快速抗抑郁作用。2019年，FDA批准(S)-氯胺酮作为抗抑郁药使用。氯胺酮因其镇痛效果好、呼吸循环影响小等优点广泛应用于临床麻醉，而其快速且持久的抗抑郁作用，使其在抗抑郁领域也展现出广阔的应用前景。

氯胺酮是由(S)-氯胺酮和(R)-氯胺酮两种水溶性对映异构体按照1∶1的质量比构成的外消旋混合物，是一种非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，主要通过拮抗NMDA受体发挥麻醉和镇痛作用。此外，氯胺酮还可以与阿片类受体、胆碱能受体和一些离子通道等相互作用。

氯胺酮常见给药方式有静脉注射、肌肉注射、皮下注射、口服、舌下等。氯胺酮脂溶性高，可迅速通过血脑屏障和胎盘，静脉注射后30～60 s起效，1 min可达峰效应，在人体内的消除半衰期为2～4 h。氯胺酮主要经肝微粒体酶代谢，氯胺酮及其代谢产物部分经肾脏排出，少量经胆汁排出。

氯胺酮可产生精神反应、分离症状、呼吸抑制、气道分泌物增加、颅内压增高、眼内压增高以及交感神经系统激活引起的相关不良反应，一般呈剂量依赖性。氯胺酮的麻醉体征表现为“分离麻醉”，呈木僵状态，患者意识消失但各种反射依然存在，少数有牙关紧闭和四肢不自主活动。长期使用氯胺酮具有滥用风险，反复应用氯胺酮可产生耐药性。氯胺酮体表镇痛效果好，而内脏镇痛效果有所不足，起效快，代谢迅速，适用于短小手术、清创、植皮、小儿麻醉等。

1. 氯胺酮作为麻醉镇痛药物应用

1.1 围术期应用

氯胺酮用于全身麻醉诱导时的剂量为成人静脉注射1～2 mg/kg，其用于镇静和镇痛剂量为静脉注射成人0.25～1 mg/kg，儿童0.25～2 mg/kg。由于反复输注氯胺酮易出现药物蓄积，导致苏醒延迟，现已很少用作麻醉维持的主要药物。市场上的某些氯胺酮制剂所含有的防腐剂可能具有神经毒性，限制了氯胺酮在椎管内麻醉中的应用。而近年来，氯胺酮的右旋异构体艾司氯胺酮(S-氯胺酮)，则避免了上述缺点，可以安全应用于椎管内麻醉，并且在药效、可控性、副作用等方面明显优于氯胺酮。

氯胺酮联合丙泊酚用于小儿临床麻醉，较单独使用氯胺酮，拥有更好的镇痛镇静作用及术后镇痛效果，可减少麻醉剂用量，降低不良反应发生率，有利于术后恢复。在小儿麻醉中，采用亚麻醉剂量氯胺酮-芬太尼辅助小儿区域麻醉，相较于单纯氯胺酮基础麻醉拥有更显著的麻醉效果，对小儿生命体征的影响更小，且可有效减少不良反应的发生。据报告，使用250 mg肌肉注射氯胺酮进行亨廷顿病的院前治疗，给药后的插管率低于现有文献中报告的插管率，发生呼吸抑制、喉痉挛、气道分泌物增加等不良反应的风险小，并且经支持性治疗可得到有效控制。

1.2 疼痛管理

在一项脊柱融合术术后镇痛的临床试验中，与仅给予美沙酮的患者相比，术中接受美沙酮和围手术期氯胺酮输注的患者在术后前3 d需要的阿片类药物剂量显著减少，并且疼痛评分较低。氯胺酮可缓解吗啡诱导下的小鼠焦虑样行为，而围术期伴有焦虑和抑郁的患者对阿片药物的需求增加，痛觉阈值降低，氯胺酮可改善患者围术期焦虑和抑郁，减少对阿片类药物的用量。此外，低剂量氯胺酮可以安全用于多模式镇痛，如区域神经阻滞等。

在急性疼痛管理中，氯胺酮辅助阿片类药物，通过阻断NMDA受体的激活降低阿片类药物大量应用引起的痛觉过敏，减少阿片类药物的使用，降低有关的副作用发生。氯胺酮在慢性疼痛管理中也有所应用，可以用来治疗多种慢性疼痛综合征，如三叉神经痛、带状疱疹后神经痛和脊髓损伤等。

2. 氯胺酮作为抗抑郁药物的应用

2.1 抑郁症

抑郁是一种常见的心理障碍，主要表现为情绪低落和(或)兴趣缺乏。在中国，抑郁症被认为是导致残疾的第二大原因。据世界卫生组织(WHO)统计，抑郁症已经成为世界第四大疾病，全世界抑郁症患者已超过3亿。寻找有效的抗抑郁药物和治疗手段是目前医疗界的一大难题。

2.2 氯胺酮的抗抑郁作用

2000年一项双盲试验中首次证明亚麻醉剂量的氯胺酮以0.5 mg/kg持续输注40 min， 在抑郁症患者中表现出显著的抗抑郁效果。此外，氯胺酮还具有减少自杀念头的能力，并且这一能力可能独立于抗抑郁和焦虑作用。单次氯胺酮输注可以在24 h内迅速降低超过一半患者自杀想法的严重程度，并且效果长达一周，而现有的抗抑郁药物可能需要数周至数月才能达到预期效果。

一项Meta分析显示，与对照组相比，氯胺酮组术后抑郁评分和术后1 d的VAS疼痛评分均有所下降，但是术后3 d、7 d的VAS疼痛评分差异无统计学意义，而且不良反应的发生率有所提高。

总之，围手术期使用氯胺酮可以降低术后抑郁评分和疼痛评分，但会增加不良反应的风险。此外，持续输注氯胺酮较单次剂量给予不良反应发生率更低。如果联合使用咪达唑仑，则可以降低相关不良反应发生风险，并且不会影响氯胺酮的抗抑郁效果。

然而，也有观点提出，氯胺酮的抗抑郁作用有一部分可能源于安慰剂效应。这项试验的创新之处是在全身麻醉期间使用氯胺酮或安慰剂，以此来掩盖氯胺酮可能使患者产生的分离状态体验。结果显示，试验组间输注后1、2和3 d的抑郁评分差异无统计学意义，两组患者抑郁症状都得到了很大改善，氯胺酮组未产生更强的抑郁症治疗效果。因此，先前报告的氯胺酮的显著抗抑郁效应有可能会受到受试者预期偏倚的干扰。

一项Meta分析对氯胺酮和电休克治疗(ECT)在抑郁症治疗的疗效和安全性进行比较，ECT 在改善急性抑郁症严重程度方面的效果可能优于氯胺酮，而氯胺酮组的神经认知表现优于 ECT组患者；两种治疗方式均具有各自独特的不良反应。在有关氯胺酮治疗抑郁症相关不良反应的系统性综述中提到，氯胺酮最常见的急性精神病副作用是焦虑，最常见的拟精神病副作用是分离障碍，最常见的心血管变化是血压升高和心率加快，最常见的神经系统副作用是头痛和头晕，此外还有视力模糊和恶心等副作用。

使用静脉给药途径比使用其他给药途径(例如，口服、皮下、肌内)产生了更多的拟精神病或分离性副作用，并且单次给药时的副作用更为常见，大多数副作用在短期内可以得到缓解。而另一篇综述也认同了这一观点，氯胺酮导致的解离症状发生率可能与给药方式有关，静脉给药发生率高而口服给药发生率较低。解离症状的强度可能与药物暴露的持续时间有关，并且大多数研究认为氯胺酮产生的解离效应与抗抑郁效果之间无相关性。由此可见，如何避免或改善治疗中的不良反应，以及寻找最优的给药方案，是使用氯胺酮治疗抑郁症过程中亟待解决的问题。

2.3 S-氯胺酮的抗抑郁作用

S-氯胺酮是氯胺酮的右旋异构体，与氯胺酮的药理学机制相似，但其对NMDA受体的亲和性是左旋氯胺酮的3～4倍，镇痛效果是氯胺酮的2～2.5倍，是一种起效快速的麻醉和镇痛药物。与氯胺酮相比，S-氯胺酮如解离症状等不良反应的发生率更低。2019年，FDA批准了S-氯胺酮用于治疗难治性抑郁症。S-氯胺酮可通过鼻腔黏膜给药，并且在首次给药后4 h就可观察到抑郁症状的改善，突破了现有治疗中抗抑郁药物延迟起效的局限性。此外，S-氯胺酮还常用于防治围术期抑郁，多见于乳腺手术、妇科手术、老年患者手术和剖宫产手术等。值得注意的是，S-氯胺酮在是否降低产后抑郁发生率方面仍然存在争议。

2.4 R-氯胺酮的抗抑郁作用

R-氯胺酮是外消旋氯胺酮的R-对映异构体，R-氯胺酮对NMDA受体的亲和力低于S-氯胺酮，因而麻醉和镇痛效果弱于S-氯胺酮。但与S-氯胺酮相比，R-氯胺酮的抗抑郁作用更强、更持久，具有更少的分离副作用和更低的滥用风险，并且其作用机制可能并不是通过目前主流的NMDA受体拮抗作用起效。一项研究报道了3例难治性抑郁症患者单次静脉注射R-氯胺酮后1年，3例患者在治疗后均表现出显著的症状缓解，并且未出现严重的不良反应，这为单次静脉注射氯胺酮作为一种有效的抗抑郁替代疗法提供了有力的支持。

有研究指出，R-氯胺酮可以部分通过激活前岛叶皮层恢复社交隔离饲养的小鼠的社交认知缺陷，促进社会记忆的形成。此外，R-氯胺酮对其他精神疾病(如双相情感障碍、创伤后应激障碍)和神经退行性疾病(如帕金森病)也具有潜在的治疗作用。由此可见，尽管R-氯胺酮抗抑郁及治疗其他精神疾病的机制仍然有待探索，但其特性和优点在各领域展现出了更加广阔的临床应用前景。

2.5 氯胺酮代谢产物的抗抑郁作用

氯胺酮在体内通过肝脏中的酶进行N-去甲基化反应，生成去甲氯胺酮(NK)，包括S-NK和R-NK;NK进一步在体内通过羟基化反应生成羟基去甲氯胺酮(HNK)，包括(2S，6S)-HNK和(2R，6R)-HNK。大约80%的氯胺酮被代谢为NK，15%为HNK，5%为羟基氯胺酮。有研究提示，NK在氯胺酮的镇痛作用中起到一定作用，镇痛效果持续时间较长。此外，还有动物研究显示，尤其是S(+) 对映体，在产生镇痛效果的同时，副作用显著少于氯胺酮。

动物研究表明，NK作为非选择性NMDA受体拮抗剂，在急性和慢性疼痛模型中具有显著镇痛作用，其效力比氯胺酮低约40%。氯胺酮和NK在静脉注射(40 mg/kg)后均能引起全身麻醉并增加自发运动活动，NK相较于氯胺酮的药理活性显著降低，而(Z)-6-HNK在该研究剂量下完全没有中枢神经系统活性。而在人体研究中却显示，NK对氯胺酮的镇痛效果贡献很小，并且可能具有促痛作用，而这一结果可能解释了氯胺酮输注后出现的痛觉过敏等现象。

NK的这种作用未来还需要进一步去验证，以优化氯胺酮的临床使用策略。有研究表明，氯胺酮的另一代谢产物(2S，6S)-HNK具有快速和持续的抗抑郁作用，而没有氯胺酮相关的副作用。在慢性应激的动物模型中，其持续的抗抑郁作用与丘脑前神经束旁核(aPVT)的神经生物学变化有关，(2S，6S)-HNK可通过激活aPVT的兴奋性神经元来发挥持续抗抑郁作用。

并且，(2R，6R)-HNK与(2S，6S)-HNK通过激活不同的脑区来发挥作用。研究表明，(2R，6R)-HNK不仅在小鼠抑郁症模型中表现出显著的治疗效果，而且在小鼠急性和慢性疼痛模型中效果也优于氯胺酮，并且副作用较少。Zanos等研究认为，(2R，6R)-HNK抗抑郁作用不依赖于NMDA受体，并且可能与α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸(AMPA)受体的激活相关。近来有研究表明，(2R，6R)-HNK可能通过影响基因表达，导致神经发育毒性。因此，未来还需继续研究氯胺酮及其代谢产物相关副作用机制，完善相关临床应用。

3. 总结

氯胺酮作为一种历史悠久的麻醉镇痛药，广泛应用于围术期与疼痛管理等方面。而氯胺酮及其代谢产物的抗抑郁作用，也逐渐使其在抗抑郁领域受到越来越多的关注。未来需要进一步研究氯胺酮及其代谢产物抗抑郁作用的相关机制，探索出更加有效的治疗方案，并最大化地降低不良反应发生。

来源：姜陈琦,徐祥清,谢力,等.氯胺酮：从麻醉镇痛药到抗抑郁药[J].中国临床研究,2024,37(08):1149-1153.

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