作者：徐卫团，喻文立，天津市第一中心医院麻醉科

右美托咪定（dexmedetomidine，Dex）是高选择性、高特异性α2肾上腺素受体激动药，α2/α1受体选择性比为1620∶1，有首过消除作用，口服生物利用度低，静脉注射起效快，主要经肝脏代谢，作用时间短，其分布半衰期约6min，消除半衰期约2h，故肝脏功能不全患者的使用量应相应减少，具有剂量依赖性镇静、镇痛作用及抑制机体应激反应、不产生呼吸抑制等多种药理特性，不良反应少，在临床上与丙泊酚、阿片类药物或咪达唑仑合用，产生协同作用，减少麻醉药用量，降低其不良反应发生率。

Dex有抑制机体应激反应发生的特点，减少气管插管的刺激，使血流动力学更加稳定，还可降低术后谵妄、躁动、恶心、呕吐的发生率，缩短术后拔管时间。同时Dex还可抑制中性粒细胞的聚集、活化，减少炎性因子，对器官的缺血损伤起保护作用。到目前为止，Dex是美国食品药品管理局批准可以用于重症监护室（intensive care unit，ICU）的镇静、镇痛兼抗焦虑的药物。现针对Dex的作用机制和临床应用进行一阐述，为临床研究提供一定的参考价值。

1.Dex的镇静作用

Dex作用部位不在脑皮质，主要激活脑干的蓝斑核而起到镇静作用，它可以减少蓝斑核向视前核腹外侧部的投射活动，使结节乳头状体核释放γ氨基丁酸和促生长激素神经肽增加，从而使皮质和皮质下层的投射系统释放组胺减少。其还可通过抑制神经末梢L型或P型钙离子内流，电压-门控钙离子激活钾通道促进钾离子外流，使细胞膜超极化，产生突出后抑制。Fernandes等报道Dex为安格尔曼综合征和癫痫发作的患者提供了令人满意的镇静效果。Dex具有明显镇静、镇痛作用，即使大剂量的Dex也不会导致明显的呼吸抑制，一项回顾性研究也已经证实对于呼吸障碍的婴儿和儿童进行磁共振成像检查时，Dex给予深度镇静，而不抑制患儿呼吸。

Dex在镇静的状态下，患者可以随时被唤醒，因此在一些需要进行功能性评估的神经外科手术中，如皮质成像立体定位，植入脑深部神经刺激电极进行帕金森病治疗等，应用Dex进行镇静治疗，能够达到相应的效果。研究显示，低剂量的Dex可以降低老年口腔癌患者术后认知功能障碍发生率，保障苏醒质量，这主要是因为Dex能抑制炎性介质的释放和应激反应的发生。Desai等报道静脉泵注Dex可以为房间隔缺损患者进行经皮导管封堵术时提供良好的镇静作用。Gan等报道术前鼻内滴注Dex可以很好地为需要进行眼科检查的患儿起到抗焦虑和镇静的作用。

2.Dex的镇痛作用

Dex可产生镇痛作用的机制已经被广泛研究，研究最多的机制是其作用于脊髓后角突触后膜上的α2受体，激活细胞内第二信使，使K+通道开放，细胞膜超极化，阻滞Ca2+通道，进入细胞内Ca2+浓度减少，抑制一级神经元的P物质和降钙素基因相关肽的释放，从而导致二级神经元的动作电位很难产生，使感受伤害性刺激的神经元的活动被抑制。Ge等对全身麻醉下进行子宫切除手术的患者进行观察，与对照组相比，Dex组术中脑电双频指数值明显降低，深度麻醉下拔管的风险降低，并且术后24h将Dex混合吗啡用于患者静脉自控镇痛较单纯吗啡静脉自控镇痛吗啡用量明显减少，疼痛视觉模拟评分也明显降低，术后恢复质量得以提高。由于Dex可以减少阿片类药用量，因此可在痉挛性疼痛、肌筋膜痛、神经病理性疼痛、复杂性疼痛综合征或慢性头痛的治疗中或作为多模式镇痛的药物进行使用。同时术后疼痛占据患者疼痛的很大一部分，需要给予良好的术后镇痛，这样可以有效抑制机体的应激反应，使患者机体内环境维持稳定状态，减少术后并发症的发生，促进早日康复。

Oza等研究通过腹腔镜手术后各个时间点的视觉模拟评分量表可以得出结论，腹腔内持续输注1μg/kgDex联合0.25%布比卡因50mL与单纯持续泵注布比卡因相比，可以明显减轻腹腔镜手术患者的术后疼痛。全身麻醉下行结肠切除术的患者术中泵注Dex组的术后镇痛的满意度较未使用Dex组高，同时加快了患者的术后恢复。Walker等通过动物实验证实，经硬膜外给予Dex可明显逆转新生鼠炎症性痛觉过敏，并能产生明显镇静作用，如果这一作用能够在人类被证实，Dex可以成为治疗神经病性痛的有效药物。

3.Dex抑制机体应激反应的发生

气管插管、拔管以及嗜铬细胞瘤等手术操作过程极易导致血压升高、心率加快等应激反应的发生，Dex可通过不同的机制，抑制机体应激反应的发生。

Li等发现与全身麻醉联合硬膜外麻醉相比，全身麻醉联合使用Dex同样可以有效抑制术中的应激反应，并且能减轻气管插管时的心血管反应，使血流动力学更加稳定，还能减少硬膜外麻醉引起的低血压的发生。心血管手术引起的血流动力学变化更加剧烈，Dex通过抑制应激反应，减少心血管并发症。研究证实，Dex组可使进行冠状动脉旁路移植术的患者血中去甲肾上腺素水平明显减少，同时也明显减少术中和术后室性心律失常的发生，并能减轻全身血管阻力指数和肺血管阻力指数，降低病死率。在小儿心脏手术中，术中输注Dex可降低血清皮质醇、血糖以及儿茶酚铵的升高，减轻手术刺激引起的血流动力学变化。

此外，Dex也可以控制围术期房性心律失常患者心率或将其转复为窦性心律。术后由于手术部位的疼痛以及气管插管的刺激，引起交感神经活性增高，导致血压升高，引起颅内压升高，还增加颅内出血的风险，静脉泵注Dex能减轻拔管期的应激反应，减少躁动，不延迟呼吸恢复时间以及唤醒时间，可预防神经外科全身麻醉术后的躁动。

4.Dex的麻醉辅助作用

由于Dex的镇静、镇痛及抑制应激反应等作用，辅助用于全身麻醉或椎管内麻醉，可以明显减少麻醉药的使用剂量，进而减少各种麻醉药不良反应的发生，为患者提供优质舒适的麻醉方案。Dex可显著减少吸入麻醉药七氟烷的用量，其可能与Dex通过α2肾上腺素受体介导刺激咪唑啉受体进而产生麻醉作用有关。Dex也可以减少芬太尼的使用量，在不停跳冠状动脉旁路移植的患者中，使用Dex组的芬太尼用量较未使用Dex组的患者芬太尼减少了1/3。梁芳果等报道术中持续泵注Dex使拔管时血流动力学更加稳定，同时减少了丙泊酚的输注量，是全身麻醉中理想的静脉辅助药。Dex用于区域麻醉时可以间接影响局部麻醉药的作用或直接与局部麻醉药混合使用。Helal等发现在超声引导下将Dex与布比卡因的混合液用于股神经和坐骨神经的阻滞时，可以延长镇痛时间。

Salgado等研究发现，与单纯使用罗哌卡因用于硬膜外麻醉相比，罗哌卡因混合Dex具有明显协同作用，Dex不影响罗哌卡因麻醉阻滞平面和起效时间，但可延长其感觉和运动阻滞持续时间并推迟硬膜外镇痛给药时间。Joy等研究也证实，硬膜外腔注射Dex同样产生明显的镇静作用，在相同脑电双频指数值的条件下大大减少丙泊酚的静脉用量，维持良好的血流动力学稳定。Abdelhamid等报道在白内障手术中局部麻醉药联合Dex进行球周阻滞时可以缩短起效时间，延长阻滞作用时间，并且降低眼内压。

5.Dex在ICU中的应用

Dex在ICU的优势为具有清醒镇静的特点，患者能在刺激下被唤醒，且唤醒后可以合作交流，更好地耐受气管导管，减少苏醒期拔管产生的躁动，不延长拔管时间；由于其不抑制白细胞的功能，故也可安全用于脓毒血症和感染患者的镇静，不延长患者在ICU的住院时间。

给予Dex发挥镇静镇痛效应后，医者能更好地评价患者的舒适度，可加速患者的恢复时间。谵妄常发生在不同基础疾病的ICU患者中，且可能增加住院患者的病死率及发生术后认知功能障碍等并发症。大部分临床常用的镇静镇痛药物（如苯二氮艹卓类和阿片类）可能诱发谵妄或延长谵妄持续时间，而许多研究表明给予Dex后，可以减少谵妄的发生。Djaiani等研究发现与丙泊酚相比，Dex可以明显降低心脏外科手术老年患者术后谵妄的发生率，缩短术后谵妄的持续时间。与其他药物相比，Dex镇静时引起的睡眠类似自然睡眠，为自然非动眼睡眠状态，不干扰睡眠周期，故减少了因正常生理睡眠减少引起的免疫状态的失衡。

研究表明，Dex可能通过减少炎症反应的发生，抑制细胞的凋亡，或者增加吞噬细胞功能而提高败血症患者的生存率。Tasdogan等比较了Dex和丙泊酚对严重败血症患者炎性因子和腹内压的影响，结论为Dex组肿瘤坏死因子α、白细胞介素（interleukin，IL）-1、IL-6和腹内压都低于丙泊酚组。Dex可以缩短先天性心脏病手术患儿术后的机械通气时间，减少术后吗啡和芬太尼的用量，降低手术应激反应和精神错乱的风险，从而提高患儿的预后。王昆等研究发现，Dex联合舒芬太尼明显降低老年人脊髓手术术后疼痛的发生率以及其术后认知功能障碍的发生率。

6.Dex的器官保护作用

传统观点认为，Dex的神经保护功能主要通过抑制蓝斑去甲肾上腺素神经元的兴奋和拮抗交感神经系统兴奋实现。Chen等报道Dex的神经保护功能是通过抑制钠通道以及延迟内向钾通道等α2肾上腺素能受体-AC通路以外的信号通路介导的。Dex能增加非受体酪氨酸激酶的磷酸化，从而影响动作电位发放以及神经递质的释放，并进一步影响神经元的可塑性等长效机制。Dex同时能够增加多种生长因子的表达，如表皮生长因子、脑源性神经营养因子，这些生长因子都参与神经保护功能。研究证实，Dex对神经细胞有良好的保护作用。

Dex可以通过降低应激反应的发生和炎性因子水平，从而保护全脑短暂的缺血/再灌注损伤，同时还可激活神经系统相关保护信号通路，减少神经细胞凋亡。Hu等证实Dex通过细胞外调节蛋白激酶1/2信号通路，使与多巴胺神经元相关的组蛋白H3发生乙酰化而起到神经保护作用。围术期肾缺血/再灌注损伤的原因较多，如失血性休克、器官移植和体外循环等，肾血流急剧减少而后恢复灌注，均可导致肾缺血/再灌注损伤。炎症反应是肾缺血/再灌注损伤的主要原因之一，最近报道，其发生机制可能主要是通过激活C-X-C型趋化因子受体家族。

C-X-C型趋化因子受体4在肾脏缺血后炎症反应过程中起重要的调节作用，当肾脏发生急性缺血时，肾小管上皮细胞内C-X-C型趋化因子受体4表达明显增多，而灭活C-X-C型趋化因子受体4后，大鼠肾组织的肿瘤坏死因子α和IL-6等细胞因子的表达及中性粒细胞的浸润数量明显降低，对急性肾损伤起到明显保护作用。Yang等发现α2受体和C-X-C型趋化因子受体都是G蛋白跨细胞膜的受体，α2受体受到激动后同时通过胞内复杂的信号途径直接抑制C-X-C型趋化因子受体的转录与表达，从而减少炎症反应的发生，对器官的缺血损伤起到保护作用。研究表明，Dex预处理和后处理均对肾脏的缺血/再灌注损伤具有保护作用，它主要是通过抑制炎症反应，上调紧密连接蛋白和闭合蛋白的表达，减轻肾脏的缺血/再灌注损伤。Dex除对神经细胞和肾脏组织具有保护作用外，对其他器官组织也具有保护作用。

Ma等研究证实Dex可以抑制促炎细胞因子，激活抗炎细胞因子，抑制肥大细胞的脱颗粒，来减轻脊髓的缺血/再灌注损伤。国内的一项研究表明，Dex能减轻体外循环下冠状动脉旁路移植术患者的炎症反应，抑制心肌的肌钙蛋白I和肌酸激酶同工酶的增加，减弱促炎细胞因子肿瘤坏死因子α、IL-6、IL-8的产生，促进抗炎细胞因子IL-10，对心肌细胞起到保护作用。有研究也证实，术中输注Dex可减少肠上皮细胞凋亡的发生，维持肠道细胞结构的完整性，保护肠组织免受缺血/再灌注损伤的影响。

婴儿长时间吸入高浓度氧可导致肺损伤，Zhang等报道在高氧引起幼鼠肺损伤的模型基础上，Dex通过减少巨噬细胞的浸润，降低炎性细胞的发生以及高氧引起的肺水肿，对幼鼠肺损伤起到保护作用。近年来自噬在缺血/再灌注损伤中的作用备受关注，缺血/再灌注损伤可以激活细胞自噬的发生，并且自噬位于细胞凋亡的上游，故自噬被激活后，诱导细胞凋亡的增多，而解春艳等发现静脉输注Dex通过抑制Beclin-1蛋白，降低微管相关蛋白轻链3Ⅱ/Ⅰ比率，抑制细胞自噬的发生，从而减少细胞凋亡的发生，改善肠缺血/再灌注损伤引起的远隔器官的损伤。而研究也显示，高于临床剂量的Dex可抑制中性粒细胞的浸润、聚集和活性，诱导中性粒细胞凋亡，抑制炎症反应。这些研究说明Dex具有细胞保护和抗炎的作用。

7.小结

Dex是新型高选择性肾上腺素受体激动剂，具有镇静、镇痛、抑制应激反应、无明显呼吸抑制等特性，可安全用于手术中减少麻醉药的用量，减少不良反应的发生，减轻手术刺激对血流动力学的变化，增加患者术后对疼痛的耐受性以及缩短ICU患者撤机和拔管时间，降低谵妄的发生率，同时可通过抑制中性粒细胞的浸润、聚集，抑制炎性因子的释放，从而减少细胞凋亡的发生，故可用于器官移植等可引起器官缺血/再灌注损伤的手术中，发挥其对器官的保护作用。

来源：医学综述2017年5月第23卷第9期

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