[PUDF2013]陆菊明：导致体重增加的降糖药物是否安全？
2013-05-16
来源：医脉通
2013年5月3日至5日，第九届“北大糖尿病论坛”如期在北京成功举办。围绕“肥胖与糖尿病新解”的主题，在2013年5月5日上午的“体重与糖尿病治疗”专场中，来自中国人民解放军总医院的陆菊明教授报告了“斤斤计较?——从循证医学角度探讨导致体重增加降糖药物的长期有效性和安全性”。
图1 陆菊明教授
最佳体重与寿命的关系
人类的健康、寿命和体重密切相关，过高和过低的体重都会影响健康和寿命。肥胖与死亡呈J型曲线关系，适度超重对健康有益，低体重的死亡风险反而更大，低体重也是中国男性女性死亡的四大主要原因之一。对不同年龄和健康状况的在中国男女各种原因死亡风险的分析研究显示，BMI在24-24.9时死亡风险最低。
糖尿病治疗中对体重的期望
2012ADA/EASD立场声明建议根据患者个体因素选择管理目标中没有体重这个指标。体重也不是糖尿病患者并发心血管疾病可能的决定因素。
图2 2012ADA/EASD立场声明
循证医学研究的发现
图3 糖尿病药物的随机对照研究
UKPDS研究
英国糖尿病前瞻性研究(UKPDS)始于1977年，是规模最大，时间最长，前瞻性，随机对照糖尿病临床研究，UKPDS研究证实在2型糖尿病患者中，强化血糖控制显著降低微血管及心血管风险和并发症的发生，每降低1%HbA1c就可降低21%与糖尿病相关的终点事件。对UKPDS研究中患者的体重进行分析，可看出体重增加主要发生在治疗早期，后10年体重基本无变化。
PROactive研究
PROactive研究是一个比较在既有治疗基础上加用吡格列酮或安慰剂对2型糖尿病患者大血管疾病终点的研究，共入选5238例T2DM患者。结果显示,吡格列酮干预3年可使主要终点事件减少10%,次级终点事件减少16%。对PROactive研究中患者的体重状况进行分析，发现相比安慰剂组患者体重平均降低0.4kg，吡格列酮组患者体重平均增加3.6kg。
ADOPT研究
ADOPT研究是一项全球性、长期、随机双盲的临床研究，旨在评价罗格列酮对血糖的控制是否比二甲双胍或格列苯脲更持久和安全。研究结果肯定了在糖尿病治疗的早期使用罗格列酮的有效性和安全性。但从ADOPT研究的体重数据中，也能看出罗格列酮或格列苯脲单药治疗会增加体重，而二甲双胍组患者的体重降低。
RECORD研究
RECCORD研究在糖尿病中评价罗格列酮对心血管结局和血糖调节的影响，结果显示，与二甲双胍或磺脲类相比，罗格列酮并不增加总体心血管住院或心血管死亡风险，在心肌梗死、卒中或任何类型死亡的次要终点方面，两组无显著差异。按亚组分析的主要终点中，罗格列酮组BMI≥30kg/m2的风险较高。
ADVANCE研究
ADVANCE研究针对具有心血管危险因素的2型糖尿病患者，以降低糖化血红蛋白值低于6.5%为治疗目标，评价强化血糖控制是否可以进一步减少各种血管并发症。结果显示，强化血糖控制将总的严重糖尿病并发症风险显著降低10%，肾脏疾病风险降低21%，发展为大量蛋白尿的风险降低30%，但并未显示强化降糖可显著减少大血管事件。在ADVANCE研究中，相比标准治疗组，强化降糖治疗组患者整体体重水平较高。
ORIGIN研究
ORIGIN研究是一项用甘精胰岛素替代治疗将空腹血糖降到正常范围的大型随机对照研究,探讨基础胰岛素对心血管预后的影响。该研究发现,与标准治疗相比，早期甘精胰岛素治疗对心血管安全性无影响。在体重方面，甘精胰岛素治疗6.2年期间仅增加体重1.6kg。
ACCORD研究
来自ACCORD研究8929例2型糖尿病患者的2年余的随访结果显示，与标准降糖组相比，强化降糖组2型糖尿病患者尽管HbA1c水平控制较好，但体重增幅更大。研究者发现,在体重变化的原因中，用药占15%左右，初始应用噻唑烷二酮(TZD)类药物和(或)胰岛素者体重增加最明显。
思考与展望
陆菊明教授总结道，到现在为止治疗糖尿病的药物，包括注射的胰岛素和胰岛素类似物等，绝大部分都是增加体重的，但二甲双胍是中性或者是降低体重的，α-糖苷酶抑制剂是中性的，DPP4抑制剂基本是中性的，而唯一有证据证明治疗以后可使体重下降的只有GLP-1受体激动剂。过去进行的一些研究除了二甲双胍以外，刚才提到的磺脲类、胰岛素和TZD类药物都是增加体重的，所以增加体重似乎是强化降糖治疗中一个不可避免的问题。
强化降糖治疗可能导致体重增加，但具体原因和机制仍不清楚。强化降糖治疗导致体重增加有限，多见于治疗早期，且未见负面影响，而强化降糖治疗治疗后体重增加少的也未见明显获益。
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