2011 年10 月21~22 日上海·浦东展览中心
编者按：第十一届全国乳腺癌会议暨第六届上海国际乳腺癌论坛上最具“中国特色”的部分是开辟了CBCSG 临床试验汇报专场，展示了中国人自己的乳腺癌临床试验数据。复旦大学附属肿瘤医院柳光宇教授汇报了“转换双得（诺雷得+ 瑞宁得）对比继续使用他莫昔芬辅助治疗激素受体阳性绝经前乳腺癌临床研究（CBCSG002）。解放军307 医院的江泽飞教授则汇报了CBCSG003、004 和007 研究情况，其中“乳腺癌患者外周血循环肿瘤细胞检测及临床意义的研究”（CBCSG004）在短期内集合国内数十家医院，募集到300 余例转移性乳腺癌患者，证明循环肿瘤细胞能够有效预测乳腺癌化疗的疗效。此外，山东省肿瘤医院王永胜教授报告了“中国乳腺癌前哨淋巴结活检替代腋清扫术的系列研究”（CBCSG001），复旦大学附属肿瘤医院的邵志敏教授和胡夕春教授最后分别介绍了“曲妥珠单抗联合新辅助化疗治疗HER2阳性局部晚期乳腺癌临床研究”（CBCSG005）和“GP 对比GT 一线治疗晚期受体三阴性乳腺癌的研究”（CBCSG006）。现精选C B C S G 0 0 1 、C B C S G 0 0 5 和CBCSG006 研究的进展情况，予以呈现，以飨读者。
中国乳腺癌前哨淋巴结活检替代腋清扫术多中心系列研究
山东省肿瘤医院乳腺病中心 王永胜
CBCSG 临床试验汇报专场集中展现了我国乳腺癌工作者近年来的原创性研究成果，体现了中国抗癌协会乳腺癌专业委员会学习吸收、创新提高、团结协作的科研精神。中国乳腺癌前哨淋巴结活检替代腋清扫术多中心系列研究——CBCSG-001s是CBCSG 多中心临床试验中唯一的外科方面的前瞻性临床研究，同时也是开展时间最早、入组病例数最多、随访时间最长的多中心研究。
腋淋巴结清扫术（ALND）是乳腺癌传统外科治疗的重要部分，但亦是术后并发症的主要因素。随着乳腺癌的筛查和早期诊断，腋淋巴结阴性患者随之上升，常规实施 ALND 存在过度治疗等明显缺陷。如何科学安全地采用无创或微创诊断技术，准确判断患者腋淋巴结转移状况，避免承受不必要的ALND，减少并发症等，备受乳腺肿瘤学界的关注。
CBCSG-001s 系列研究包括四项多中心研究，分别是CBCSG-001——中国乳腺癌前哨淋巴结活检替代腋清扫术多中心研究、CBCSG-001a——GeneSearchTM 乳腺癌前哨淋巴结检测多中心临床试验、CBCSG-001b—— 中国乳腺癌前哨淋巴结活检术学习曲线多中心研究及CBCSG-001c——OSNA 法检测乳腺癌前哨淋巴结转移多中心临床试验。该系列研究在国内外率先对乳腺癌前哨淋巴结活检（SLNB）整个流程进行前瞻性、大样本、多中心研究，总入组病例超过3000 例，在乳腺癌SLNB 验证阶段研究基础上，先后对乳腺癌SLNB 适应证、放射安全性、SLNB 术前
淋巴显像、前哨淋巴结（SLN）术中病理与细胞学诊断、SLN 术中分子诊断以及SLNB 替代ALND 的远期疗效进行了研究。
CBCSG-001 试验
中国乳腺癌前哨淋巴结活检替代腋清扫术多中心研究于2002 年启动，为前瞻性、多中心、非随机对照研究，SLN 阴性患者仅行SLNB，SLN 阳性患者行ALND 或腋窝放疗。研究主要目的为前哨淋巴结阴性患者SLNB 替代ALND 的5 年无病生存（DFS）率和术后并发症，研究次要目的为5 年总生存（OS）率和前哨淋巴结术诊断
的准确性。参加中心包括山东省肿瘤医院、北京大学肿瘤医院、青岛大学附属二院、中山大学附属二院、烟台毓璜顶医院、复旦大学肿瘤医院、军事医学科学院附属307 医院、徐州市中心医院和江苏省人民医院，至2007
年6 月共入组有效病例数1970例。2011 年4 月中位随访60.3个月，SLN 阴性免行ALND 患者5 年DFS 率为94.2%，OS 率为98.2%，证实腋淋巴结阴性乳腺癌患者可通过SLNB 微创技术避免传统ALND，并可显著缩
短住院时间、降低医疗费用、减少术后并发症、改善生活质量。
CBCSG-001a和CBCSG-001c 试验
前哨淋巴结的术中诊断一直为业界所关注，准确、快速的SLN 术中诊断可以使SLN 阳性患者通过一次手术完成ALND，避免二次手术的费用负担和手术风险。目前临床推荐使用印片细胞学和冰冻快速
病理检查，但其均存在敏感性较低、主观性、非标准化、检测的组织量少（远小于5%）的技术本身难以克服的缺点。术中分子诊断技术由于检测的SLN 组织量更多，较冰冻快速病理组织学和印片细胞学应有更高的准确性和敏感性。CBCSG-001a 和CBCSG-001c旨在评价乳腺癌前哨淋巴结术中分子诊断 — GeneSearchTMBLN Assay 及OSNA 的诊断价值，分别有国内6 家中心（山东省肿瘤医院、北京大学肿瘤医院、复旦大学肿瘤医院、广东省人民医院、中山大学附属二院、第三军医大学西南医院）和5 家中心（山东省肿瘤医院、北京大学肿瘤医院、复旦大学肿瘤医院、广东省人民医院、天津医科大学肿瘤医院）参与，分别入组479 和552 例有效病例，证实GeneSearchTM BLN Assay和OSNA 检测快速、易于操作、可重复性强、费用低，与逐层切片病理检测比较具有较高的准确性，大大降低了逐层切片病理检测的工作量，其敏感性优于冰冻快速病理组织学和印片细胞学，可作为SLN 术中诊断乃至术后诊断的首选，适合在中国推广CBCSG001a 和CBCSG001c是国际上同类多中心研究中样本量最大的研究，并基于病例数和SLN 数分别进行了分析，将为乳腺癌SLN 术中诊断模式的转变提供重要依据。
CBCSG-001b 试验
完整的学习曲线对于提高SLNB 成功率、降低SLNB 假阴性率非常重要，开展SLNB 替代ALND 的医疗单位必须通过资料收集和结果分析以确保整个团队熟练掌握SLNB 技术。目前，中国抗癌协会“乳腺癌前哨淋巴结活检临床指南”建议在采用SLNB 替代ALND 前，应完成40 例以上SLNB 后直接行ALND，使SLNB 的成功率达到90%，假阴性率低于10%。中国医生乳腺癌SLNB 学习曲线的研究正在进行中——CBCSG-001b。
CBCSG001s 系列研究成果丰硕，SLNB 已在国内各级医院临床广泛开展，结合CBCSG001s 系列研究结果编写的中国抗癌协会“乳腺癌前哨淋巴结活检临床指南”具有中国特色，将促进中国乳腺癌SLNB 的推广、普及和规范。
探讨曲妥珠单抗联合化疗高效方案
复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科 邵志敏
研究旨在探索更方便、更高效、更适合中国患者的曲妥珠单抗新辅助治疗方案。蒽环和紫杉是两种高效的化疗药且是新辅助和辅助治疗的常见选择，卡铂和紫杉类联合曲妥珠单抗无论在晚期乳腺癌还是早期乳腺癌均显示显著的疗效，蒽环和紫杉联合曲妥珠单抗是否是一个有效且安全的新辅助治疗方案？
ML2770 研究（CBCSG005）为一项多中心、随机、开放的Ⅱ期临床研究，旨在比较曲妥珠单抗联合两种不同化疗方案用于HER2 阳性乳腺癌患者新辅助治疗的有效性和安全性。治疗组一为曲妥珠单抗（每周）、紫杉醇（每周）合并表柔比星（每三周）；治疗组二为曲妥珠单抗（每周）、紫杉醇（每周）联合卡铂（每周）。本研究由复旦大学肿瘤医院发起，笔者任PI，全国共13 家中心参与，计划入组100 例患者。
本研究基本入组标准为组织病理确诊为浸润性乳腺癌（除外炎症性乳腺癌），TNM 分期为Ⅱ ~ Ⅲ期，肿瘤大小≥ 3 cm 且无远处转移病灶，未经治疗的乳腺癌患者，并满足HER2 阳性（免疫组化法++ 和FISH 法阳性，或者免疫组化法+++）；为了保证受试者的安全，要求一般情况良好、肝肾功能无明显异常、基线超声心动或者放射性核素血管造影（MUGA）提示左室射血分数≥ 55% 等。
通过筛选的患者将被随机分配到治疗组一或治疗组二接受4~6 周期（每三周为一治疗周期）的新辅助治疗，接受临床疗效、不良事件评估并在最后一次治疗后6 周内接受手术及病理评估。本研究的主要目的为比较两新辅助治疗组的病理完全缓解（pCR）率，次要目的为比较两组安全性和耐受性、无病生存期（DFS）、客观缓解率（ORR）以及保乳手术（BCT）率，同时回顾性研究两种新辅助方案的效果、预后与生物标记物的相关性。
本研究已于2011 年9 月入组第一例病例，预计于2013 年3月前完成全部100 例患者的入组，
并于2015 年2 月完成项目的终报告。
GP 对 GT 一线治疗晚期受体三阴性乳腺癌
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科 胡夕春 贾臻
三阴性乳腺癌（TNBC）约占所有侵袭性乳腺癌的15%。与其他亚型相比，TNBC 的临床表现更具侵袭性且预后较差。由于TNBC 对内分泌治疗及曲妥珠单抗不敏感，化疗是目前标准的治疗方法。据报道晚期TNBC一线治疗后中位缓解持续时间为12 周，二线后为9 周，三线后为4 周。
TNBC 具有遗传相关的BRCA1 突变乳腺癌的临床及病理学特征。已有研究证明，BRCA1相关的乳腺癌在体内及体外均对导致DNA 损伤的顺铂敏感。一项小样本的Ⅱ期临床试验使用顺铂单药新辅助化疗治疗TNBC，其中22% （6/28 例）的患者获得了病理学完全缓解（pCR），64% 的患者获得了临床完全缓解（4 例）及部分缓解（14 例）。吉西他滨作为一线药物治疗晚期乳腺癌缓解率约37%，作为解救治疗缓解率约17%~28%。吉西他滨联合顺铂（GP）治疗晚期TNBC 也有了多项Ⅱ期试验结果的报道。
基于以上理论及复旦大学肿瘤医院乳腺中心的Ⅱ期试验结果，尤其是目前仍缺乏晚期TNBC 的前瞻性Ⅲ期随机临床试验证据及治疗指南，并考虑到联合低价药物如顺铂，我们选择吉西他滨联合紫杉醇（GT）为本研究对照方案，设计了这项Ⅲ期、随机、对照、多中心的临床研究。研究目的是比较GP 及GT 组在ORR、PFS、OS 及毒性方面的不同。所有患者使用网上随机系统按1：1 的比例随机进入GP 或GT 方案治疗组，可以持续接受化疗直至最长8 个疗程或至不可耐受毒性或疾病进展。考虑到10% 的脱落，最终将入组232 例，每组116 例。具体用药方案为A 组GP 方案：吉西他滨 1250 mg/m2，ivgtt，30 分钟，d1，8，联合顺铂 75 mg/m2，ivgtt，120 分钟，d1；B 组GT 方案：吉西他滨 1250 mg/m2，ivgtt，30分钟，d1，8，联合紫杉醇 175mg/m2，ivgtt，3 小时，d1。主要的入选标准包括：（1）女性，年龄18~70 岁；（2）组织学证实的复发（不可切除）或转移性乳腺癌，但不包括局部晚期患者；（3）病理学免疫组化明确为ER －、PR －、HER2 －或HER2+。如果ER －、PR －，但HER2++，需要进行FISH 检测HER2 基因扩增为阴性，HER2+ 者，可选择行FISH 检测；（4）复发或转移性乳腺癌既往未使用过一线化疗药物者；（5）按照RECIST1.1标准至少有一个可测量的靶病灶；（6）ECOG 评分≤ 1，实验室生化数值符合常规化疗标准。主要的排除标准包括：（1）妊娠或哺乳期女性；（2）研究开始前四周内接受过中轴骨放疗或之前放疗引起的毒性未恢复；（3）治疗开始前四周内参加过任何研究性药物治疗；（4）有症状的中枢系统转移者；（5）过去的五年内有其他恶性肿瘤的病史，已治愈的皮肤非恶性黑色素癌和宫颈原位癌除外；（6）有临床症状的心血管、肝脏、呼吸、肾脏及血液内分泌系统或神经精神疾病史；（7）未控制的感染。
所有随机入组患者每2 疗程均应采用影像学方法进行评估，至RECIST 1.1 标准定义的疾病进展。后每3 个月随访一次至死亡，撤回知情同意书者除外。在筛选及第1 个疗效评估（如第2 疗程）期间，按入组患者意愿收集并保存外周血样本及肿瘤样本进行实验研究。常见毒性分级标准参照NCI CTC 4.0 版。
新版4.0 方案已于2011 年9月通过中心伦理审批，其中增加合作单位至23 个中心，并根据已入组患者的治疗情况对剂量调整部分内容进行了进一步完善。目前本中心共已入组23 例患者，其中GT 组 14 例，GP 组 9 例。已接受评价的患者中，GT 组2 例获得PR，4 例SD，5 例PD；GP组7 例均获得PR（表）。严重的不良反应主要包括肺毒性及耳毒性等。
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