作者：漆洪波，童超,重庆医科大学附属第一医院妇产科

子痫前期（pre-eclampsia，PE）是指妊娠20周以后出现的新发高血压伴多系统受累和损害的综合征。在世界范围内，每年子痫前期可造成大于50万新生儿和胎儿以及大于7万孕产妇死亡，全球发病率约2%～8%。而重度子痫前期可继发出现溶血、肝酶升高、血小板减少等，即HELLP综合征，导致全身多个系统器官损害。子痫前期是多种因素共同作用所致，因此应该从多角度、多机制探究子痫前期的分子病理学基础，方有可能实现PE的早期预测和预防。

1  子痫前期“二阶段模式”学说发展为“六阶段模式”

PE 被认为是多病因、多机制、多阶段发展的复杂病理过程，2009 年Redman提出著名的子痫前期“二阶段模式”学说（the two-stage model of PE）。第一阶段即妊娠前半期，因胎盘发育不良导致PE发生，无临床症状；第二阶段发生于妊娠后半期，胎盘处于氧化应激和炎症状态，合体滋养细胞分泌可溶性VEGF受体1（sFlt-1）、soluble endoglin 等引起母体系统性炎症，出现临床症状如新发高血压和蛋白尿。

随着对PE发病机制研究的深入，Redman认为“二阶段模式”学说不能充分反映PE发病机制，继而在2014年提出更加细化的“六阶段模式”（the six stages of pre-eclampsia）：第一阶段，指受精至胚胎着床，由于这个过程时间短，母体出现对胚胎父源基因的免疫耐受不良。继而是第二阶段，即妊娠第 8～18 周，也是胎盘发生（placentation）的关键时期，胎盘形成异常被认为是触发 PE 的导火线。此时滋养细胞开始侵袭进入子宫螺旋动脉，一旦胎盘形成异常，则进入 PE 第三阶段，出现应激反应。第四阶段即进入妊娠后半期，各种胎盘源性的损伤因子释放进入母体血液循环。一旦出现临床症状如高血压，可诊断PE时，即为第五阶段。不足半数PE患者会进入第六阶段，此时病情急剧加重，螺旋动脉迅速粥样硬化，胎盘灌注进一步减少并诱发螺旋动脉血栓形成以及胎盘梗死。

“六阶段模式”本质是对“二阶段模式”学说更加细化的时间分段和内容补充。胎儿对母体能量物质需求在妊娠不同阶段不断变化，因此母胎界面对于母体能量营养物质摄取和运输也随之不断变化，而“六阶段模式”更加细致的时间划分，为研究母胎对话关键分子机制以及能量转换的时空特异性提供了坚实的学说基础。其中第二阶段由于发生时间早、持续时间长，滋养细胞从第8周开始侵袭螺旋动脉，参与胎盘形成，此阶段极大可能是PE发病关键环节，激活的源头信号分子可形成级联放大效应，在母胎界面造成持续损害，故而此阶段是研究滋养细胞病理生理变化和寻找PE早期预测和诊断标志物的黄金期。

2  母胎对话与子痫前期

母胎界面（maternal-fetal interface）由母体蜕膜和胎体胎盘组成，胎盘来自胚泡滋养外胚层。蜕膜起源于子宫内膜，仅存在于妊娠期间，其特征是对同种异体胎儿具有免疫耐受性，能保持宿主对病原体的防御能力。母胎界面实际上由蜕膜基质细胞、蜕膜免疫细胞和滋养细胞组成。在蜕膜化过程中，螺旋动脉在胎儿和母体侧均有重塑，因此胎盘浸在母体血液中，有利于营养物质、气体和废物的交换。胎盘植入后，螺旋动脉内皮层（以及局部蜕膜基质细胞）被侵蚀，形成一个纤维蛋白样壁，内含浸润性胎盘来源的滋养细胞。胎儿滋养层细胞和母体免疫细胞互作可使螺旋动脉扩张，从而减小血流阻力，并使接触胎盘的母体血液体积最大化。

2.1    母胎界面能量代谢    胎盘作为妊娠期最大代谢器官，需要充足营养和能量物质满足其自身生长、物质转运和蛋白质合成的需求，葡萄糖（glucose）是胎儿和胎盘的主要能量来源。胎儿自体产生葡萄糖的能力非常有限，因此胎儿几乎所有的葡萄糖都来自母体。胎盘通过细胞膜上的葡萄糖转运蛋白（glucose transporter，GLUT）实现对葡萄糖的转运利用，其中与胎盘代谢相关的主要是GLUT1，GLUT3和GLUT4。葡萄糖的净转移取决于胎盘转运蛋白密度、母胎界面葡萄糖浓度梯度和胎盘葡萄糖代谢水平。其中，GLUT1主要表达于人类合体滋养层细胞，其微绒毛膜的表达量是基底膜3～4倍，以此确保从母体一侧获得更大运输能力，且跨胎侧葡萄糖转运被视为限速步骤。GLUT4定位于基质细胞，GLUT3定位于妊娠早期合体滋养细胞微绒毛膜，其表达量随妊娠期逐渐减少，表明GLUT3对妊娠早期葡萄糖摄取可能更重要。另一方面，孕早期合体滋养细胞β-氧化关键酶升高，脂肪酸为胎盘提供能量，促进滋养细胞合胞化且抑制滋养细胞侵袭作用。此时，胎儿自身脂肪酸合成能力达不到自身需求，胎儿所需要的脂质主要由胎盘摄取提供。脂蛋白受体，脂酶［脂蛋白脂酶（LPL），内皮脂酶（EL），激素敏感性脂酶（HSL）和脂肪甘油三酸酯脂酶（ATGL）和脂肪酸结合蛋白（FABP）］促进胎盘脂蛋白转移。除此之外，氨基酸是胎儿蛋白质和核酸合成的重要底物，跨胎盘氨基酸转运过程复杂，由3种不同功能的氨基酸转运体（聚集、交换、调协功能）协作完成，是主动运输过程，受氨基酸转运体功能、胎盘结构以及胎盘氨基酸浓度等影响。

已有研究发现，胎盘滋养细胞具有类似肿瘤细胞的特性，高度依赖于糖酵解供能。平原地区PE患者的合体滋养细胞顶端质膜侧GLUT1表达减少，对葡萄糖转运效率减弱，胎盘从母体循环摄取葡萄糖减少；而高原地区PE患者的胎儿侧乳酸水平增加，滋养细胞基底膜侧的GLUT1表达减少，说明胎儿从胎盘摄取葡萄糖能力减弱。提示不同海拔地区，葡萄糖代谢参与PE的发病机制可能不同，这很可能与高原独特的低氧环境有关，因为缺氧可能造成有氧糖酵解部分能量利用障碍。目前，这部分机制尚未明确，将是我们进一步探索的研究重点。GLUT1侧重于维持妊娠期基础水平葡萄糖摄取，而妊娠早期GLUT3侧重于优化葡萄糖摄取达到为胎儿生长发育供能最佳水平。现有研究显示，GLUT3多参与胎儿生长受限（FGR）的发病，而PE多伴有FGR。因此，GLUT3很可能同时在PE发病中扮演重要角色。而机体另一主要能量来源为脂肪酸，PE母体血浆中总胆固醇酯、低密度脂蛋白（LDL）、极低密度脂蛋白（VLDL）和三酰甘油（TG）浓度显著增加，伴有短链和长链脂肪酸堆积，且胎盘TG和CE含量增加。提示PE胎盘摄取和利用脂肪酸能力减弱，而脂肪酸β-氧化障碍很可能是其重要发病机制。脂肪酸通过β-氧化为机体供能，当这一供能机制受损，可伴有大量中间代谢物堆积，后者可诱导一系列病理生理变化，从而参与PE发病。不能忽视的是，不同能量代谢途径的中间产物也可介导或影响细胞间的相互对话，如22和20碳长链不饱和脂肪酸可部分拮抗高糖对滋养细胞细胞小管形成的损害作用。因此，明确母胎界面主要供能物质时空特异性变化在PE发病机制研究中意义重大。但目前已有的实验证据主要来自于离体实验。在后续研究中，研究者应尽可能采用可标记、可示踪技术进行在体实验，探索主要能量代谢产物在母胎界面的时空转化规律和相互调控机制。

2.2    母胎界面免疫应答    成功的妊娠需在免疫激活和胚胎抗原耐受之间进行精细而高效地调节使之处于动态平衡。由于胎儿具有半同种异源性，孕产妇免疫系统不仅要耐受胎儿，且要保持防御感染的能力。母胎界面由不同免疫细胞组成，例如蜕膜自然杀伤（dNK）细胞，巨噬细胞，T细胞，树突状细胞（dendritic cells，DC），B细胞和NKT细胞。免疫细胞，蜕膜基质细胞和滋养细胞之间相互作用构成广泛的细胞连接网络。细胞免疫失衡可导致不良妊娠结局，例如反复自然流产、子痫前期、早产、胎儿生长受限和感染。母婴界面免疫细胞动态变化尚未明确阐明。

研究报道，PE蜕膜中CD3+和CD8+T淋巴细胞数量明显高于正常妊娠。同时，大量证据表明，Th1型免疫和促炎性细胞因子是PE发生发展的重要因素。PE蜕膜组织或脐带血中，Th17细胞增加或Th17/Tregs比例增加。但是PE树突状细胞数量却没有明显改变。另一方面，dNK细胞KIR-AA基因型受体与EVT的HLA-C2同种异型配体之间的不匹配可能对dNK细胞产生强烈抑制作用。子痫前期蜕膜中dNK细胞、Tregs和TGF-β1含量增加。研究者认为，由蜕膜Treg分泌的TGF-β1增多会抑制dNK细胞的细胞毒性和诱导血管生成功能，导致胎盘形成缺陷，进而导致PE发生。最近，Tamara Tilburgs团队通过表型和功能分析，发现健康孕妇蜕膜中存在3种不同类型CD4+Treg细胞：CD25HI FOXP3+、PD1HIIL-10+和TIGIT + FOXP3dim，它们具有调节表型和抑制T细胞反应的能力，也为子痫前期分子机制探究提供了新视角。

2.3    母胎界面的其他信号转导机制    大量研究发现内质网应激、氧化应激、滋养细胞侵袭迁移功能异常可能参与PE发病。内质网应激可通过激活硫氧还蛋白相互作用蛋白（TXNIP）进而结合并激活炎性小体3（NLRP3），活化PE患者胎盘中的白介素-1β（IL-1β），导致母胎界面炎症失调诱发PE。内质网应激还可通过未折叠蛋白反应（URP）上调ATF4和ATF6 β，进而减少胎盘生长因子（PlGF）mRNA 的表达从而抑制PlGF释放。严重PE胎盘中基质细胞衍生因子2（SDF2）显著上升，可上调ERK信号通路，使PERK、P-EIF2a、ATF4、CHOP等表达水平显著升高，从而增加细胞凋亡。同时，促炎细胞因子可上调PERK-EIF2a的表达而抑制间质金属蛋白酶2（MMP2）活性，从而抑制滋养细胞侵袭能力。另一方面，进行RUPP手术的SD大鼠术后第5天肾脏和胎盘活性和呼吸速率明显降低，线粒体功能受损，ROS增多，导致高血压和胎儿体重减轻。而以上蛋白和小分子物质也可通过释放外泌体影响其他细胞组织。外泌体由不同类型细胞释放到细胞外环境中的囊泡，将信号携带至受体细胞，从而影响其氨基转移，凋亡和血管生成。新近的研究发现子痫前期的外泌体表达大量的sFlt-1和sEng，同时证明这些外泌体可以在体外抑制人脐静脉内皮细胞增殖，迁移和小管形成。在小鼠模型中，PE患者外泌体可引起血管功能障碍，导致PE不良结局。无论是内质网应激、氧化应激还是外泌体，其激活的分子信号都可能影响能量代谢过程或其中间产物，参与PE发生。

3  子痫前期相关预测分子

通过分析孕妇外周血成分变化预测PE是目前最直接有效的办法，一些经典候选分子包括血管生成和抗血管生成因子，如血管内皮生长因子（VEGF）、PlGF、sFlt-1、可溶性TGFb辅助受体（sEndoglin）、激活素A（Activin A）、抑制素 A（Inhibin A）、人绒毛膜促性腺激素（hCG）以及Ⅰ型血管紧张素Ⅱ受体自身抗体（AT1-AA）等。此外许多潜在新型PE标志物也逐步被发现，妊娠11～13周和19～24周时测量母体子宫动脉搏动指数（UtA-PI），平均动脉压（MAP）和血清PlGF可预测部分高危孕妇PE的发生。孕晚期的早期可监测UtA-PI、MAP、PlGF和sFlt-1水平，晚期可监测MAP、PlGF和sFlt-1水平，反映PE严重程度。重度PE孕妇血清中AMPK明显升高，采用AMPK激动剂可以改善PE血管失衡，且p-AMPK可诱导Treg细胞发育并减少Th17细胞分化促进恢复免疫稳态。而上述对于蛋白水平和生命体征的监测都具有一定滞后性，检测与细胞能量代谢相关的小分子代谢物是一种更为快速便捷精准的方式，因为小分子代谢物可级联放大转录、翻译水平和大分子物质功能的异常变化，可大大提前PE的诊断时间点，有效扩展PE预测和治疗窗口期。

4  总结与展望

子痫前期具有高度异质性，同时母胎界面的组成高度复杂，各类型细胞间的相互调控方式多样且过程精细，为全面深入揭示PE的病因学机制带了极大的困难。近年来，单细胞测序技术的迅猛发展为研究滋养细胞发育、分化、归巢提供了技术支持。但研究子痫前期仍充满挑战，比如目前仍未建立世界公认的子痫前期动物模型。中科院动物所王红梅教授团队最近已成功建立食蟹猴胚胎体外培养系统（In Vitro Culture System），该系统培养方案可支持食蟹猴体外受精的胚胎在体外培养存活至第20天，无需母体参与，为从滋养细胞发育初始研究PE发病机制创造了绝佳模型。再者，对于胎盘生物样本的采集普遍于产妇分娩时获取，采集妊娠其他时期胎盘组织样本十分困难，而微流控芯片的问世为从母体外周血检测胎盘来源的细胞外囊泡提供了可能性。最后，PE早期干预对于妊娠结局影响巨大，但目前的药物治疗手段尚不具备组织或细胞特异性，而新型纳米材料可包裹药物进行胎盘特异性投递，为实现胎盘靶向干预提供了契机。综上所述，尽管子痫前期发病的机制研究道阻且长，但是随着各种先进技术手段的发明突破及综合运用，从多个角度深入解析母胎界面的对话机制，PE的预测治疗手段有望在不远的将来取得革命性的进展。

参考文献略。

来源：漆洪波，童超,从母胎界面着眼探究子痫前期的发病机制[J],中国实用妇科与产科杂志,2020,1:61-64。

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