作者：周炜，田顺平，扬州大学医学院；张转，孙建宏，扬州大学附属医院麻醉科

围手术期麻醉、外科手术等刺激可引起应激反应，使血糖升高，术后并发症发生率增加，延长住院时间，不利于患者的恢复。右美托咪定是一种高选择性的α2肾上腺素受体激动剂，可抑制应激反应，稳定血流动力学并调控神经内分泌反应。α2肾上腺素受体广泛分布于中枢与周围神经系统及其他器官组织，包括血管、肝、肾及胰腺等。右美托咪定除作用于中枢蓝斑核α2肾上腺素受体外，还可作用于外周胰岛组织β细胞上的α2肾上腺素受体，抑制胰岛素分泌，从而升高血糖。

既往研究发现儿童在接受可乐定（α1∶α2=200∶1）治疗后出现无症状性低血糖，其机制可能涉及可乐定的镇静作用，这说明α2肾上腺素受体激动剂对血糖水平可产生一定的影响。本综述将探讨右美托咪定在围手术期的应用对应激反应与胰岛素分泌的调控作用，以及对血糖水平的最终影响。

1.围手术期应激反应对血糖的影响

患者在围手术期受手术、麻醉、环境及自身心理状况等因素的影响，处于强烈的应激状态下，可发生神经、体液和免疫学等方面的变化。应激反应可引起蓝斑-去甲肾上腺素能轴（locus coeruleus-noradrenergic neuronal axis，LC-NE）和下丘脑-垂体-肾上腺素轴（hypothalamus-pituitary-adrenergic axis，HPA）激活，促进儿茶酚胺及糖皮质激素等激素的分泌。儿茶酚胺、糖皮质激素等应激激素血浆浓度的升高刺激葡萄糖的生成，引起胰岛素抵抗，降低葡萄糖利用率，导致高血糖状态。

围手术期高血糖是应激反应的一个特征，根据患者的年龄、麻醉的深浅程度、组织创伤的严重程度、手术的类型和操作时间及术后疼痛管理方式的不同等因素，血糖的变化也存在差异。一般认为，患者入院后随机测定两次及以上空腹血糖≥6.9mmol/L，或者随机血糖≥11.1mmol/L时，即可诊断为应激性高血糖。

2.围手术期患者血糖水平的变化对预后的影响

围手术期急性高血糖可引起多种有害作用，如微血管对缓激肽的反应性降低，白细胞和内皮细胞黏附因子表达增加，神经内分泌和免疫系统受损等，最终可导致炎症和多器官功能障碍。Yendamuri等发现患者入院时的血糖升高水平与尿路感染之间有显著的相关性。Kwon等研究也发现围手术期发生的高血糖不利于患者的预后。此外，急性高糖血症与病死率之间也存在直接关系。研究发现，非糖尿病患者、已知糖尿病患者及未知糖尿病患者其围手术期病死率分别为0.9%、1.4%及2.4%，其中未知糖尿病患者病死率最高。

非心脏手术术后血糖高于7.8mmol/L的患者多达40%，其中25%的患者血糖水平超过10mmol/L。美国糖尿病协会建议在非危重患者中，随机血糖浓度应低于10mmol/L。在心脏手术中应用胰岛素调控血糖可降低患者住院期间的病死率，但是研究发现应用胰岛素后糖尿病患者和非糖尿病患者之间的感染率差异无统计学意义。Thorell等研究发现，将危重创伤患者血糖水平调控正常后可改善其预后。Vanden Berghe等将患者目标血糖控制于4.5～6.1mmol/L，降低了其住院期间病死率。

近年研究提高了对围手术期高血糖治疗后低血糖发生率上升的重视程度。Bilotta等研究发现，接受神经外科手术的ICU患者在胰岛素治疗后，尽管感染率降低，ICU住院时间缩短，但低血糖事件的发生率显著增高。针对血糖变化对于患者的影响，Krinsley指出，血糖变化对非糖尿病危重患者的预后可产生显著的影响，但糖尿病患者血糖变化与病死率之间并无独立的联系。一项回顾性研究显示，严格控制血糖对患者住院期间病死率无影响。重症或ICU尤其伴有糖尿病的患者，血糖的精确控制对围手术期并发症和病死率的改善还有待寻找更多的证据。

3.右美托咪定抑制应激反应，降低血糖中枢

α2肾上腺素能受体的激活可抑制交感神经活性而减弱应激反应。右美托咪定作为一种高选择性α2肾上腺素受体激动剂，可减轻应激反应的程度。多项研究均显示右美托咪定在减轻手术所致应激反应中的有益作用，其通过减少伤害性刺激的传入及降低血清去甲肾上腺素浓度来减弱手术或者麻醉操作（如喉镜插管）引起的交感神经系统反应，减弱神经内分泌反应，减少儿茶酚胺等激素的释放，降低血糖。神经外科手术固定头部插入颅骨钉时，疼痛刺激使患者的心率和血压都呈现增加的趋势。研究表明，术前给予单次静脉注射剂量的右美托咪定可减弱这种反应，且右美托咪定组血糖升高水平显著降低，胰岛素水平差异却无统计学意义。

Riker等研究显示，右美托咪定能够产生良好的镇静，减少躁动和谵妄，较少发生血糖水平的升高。Gupta等在腹腔镜胆囊切除术术前10min分别静脉注射右美托咪定1μg/kg和芬太尼2μg/kg，于术前、手术开始后30min、手术后2.5h比较血糖水平。结果显示两组患者术后血糖虽均升高，但右美托咪定组血糖升高幅度较小。Mukhtar等在儿科患者的心脏手术中使用右美托咪定显著降低了血浆皮质醇和血糖水平。同样在另一项儿科患者行心脏手术的研究中，应用右美托咪定也获得了较好的镇痛评分，并且显著降低了血糖水平。动物实验中，右美托咪定的使用降低了去甲肾上腺素的血浆浓度，血糖水平也在右美托咪定应用30min之后显著降低。

4.右美托咪定激动胰岛β细胞α2肾上腺素受体，升高血糖

α2肾上腺素受体激动剂也可导致高糖血症，这主要归因于对胰岛素分泌的抑制。右美托咪定可激活胰岛组织β细胞上的α2肾上腺素受体，抑制胰岛素分泌，导致血糖升高。Ghimire等发现低剂量右美托咪定可降低血浆胰岛素水平，并轻度升高血浆葡萄糖浓度，ADRA2A基因的变异对胰岛素基础水平以及胰岛素的分泌可产生一定影响。在接受右美托咪定或咪达唑仑镇静的重症患者的临床研究中，研究者发现接受右美托咪定的患者更容易发生高血糖。

Tan和Ho的Meta分析却显示右美托咪定在ICU的临床应用并不会导致显著的高血糖，与上述临床研究结果不同，这可能是由于汇总数据的异质性所致。此外，临床研究中右美托咪定激活胰岛组织α2肾上腺素受体、抑制胰岛素分泌所致血糖水平的增高，应区别于胰岛素抵抗所致的高血糖。胰岛素抵抗是指胰岛素的靶组织对胰岛素的敏感性和反应性降低，生理剂量的胰岛素产生异常的生理效应，因此胰岛素的分泌并不减少。

Takahashi等在鼠离体胰岛细胞的实验中发现，将右美托咪定以浓度依赖性的方式抑制葡萄糖诱导的胰岛素分泌，右美托咪定在高浓度（10μmol/L）时显著抑制胰岛素的分泌，升高血糖，但在低浓度时，对胰岛素的分泌却无显著影响。另一项研究也得到了相似结论，1pmol/L或更高浓度的右美托咪定可剂量依赖性地抑制胰岛素分泌，且右美托咪定浓度在10nmol/L时对胰岛素分泌的抑制效果最显著。上述两个研究均表明，在体外实验中，较大剂量的右美托咪定对胰岛素的分泌才有显著影响。

5.总结

综上所述，右美托咪定在围手术期的应用抑制应激反应、降低血糖的同时，又激活胰岛组织β细胞上的α2肾上腺素受体，抑制胰岛素的分泌而升高血糖。其对血糖的最终影响具体如何，受多种因素影响。右美托咪定联合各种麻醉方式以及麻醉药物对围手术期应激反应和胰岛素分泌的调控作用，及最终对血糖水平的影响，需要更深入的研究。

来源：周炜,田顺平,张转, 等.右美托咪定对围手术期血糖水平的调控作用[J].国际麻醉学与复苏杂志,2019,40(7):678-682. 

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