作者：赵文帅，魏兰璎，王喜繁，韩非，哈尔滨医科大学附属肿瘤医院麻醉科

世界卫生组织（World Health Organization，WHO）于1986年建立了癌症疼痛的阶梯治疗。在大多数癌症患者中，根据WHO的镇痛剂梯度，单独使用阿片类药物或与辅助镇痛药联合使用，疼痛能够成功缓解。根据欧洲姑息治疗协会（European Association for Palliative Care，EAPC）癌症疼痛管理指南的建议，吗啡应由有经验的专家使用，用于癌痛的第三阶段治疗，或其他阿片类药物（羟考酮、芬太尼、丁丙诺啡、美沙酮等）。

WHO的癌痛三阶梯治疗为:非阿片类药物、弱阿片类药物（用于轻度至中度疼痛的止痛剂）和强阿片类药物（用于中度至重度疼痛强度的阿片类药物）。在治疗过程中都伴随有辅助镇痛药，这增强了阿片类药物的镇痛作用（如骨痛中的双膦酸盐，神经性疼痛中的抗惊厥药和抗抑郁药）。应用阿片类药物的同时伴随一些辅助用药可以预防和治疗阿片类药物不良反应。

1.羟考酮

羟考酮（6－脱氧－7，8－脱氢－14－羟基－3－甲氧基－6－氧代吗啡）是一种半合成蒂巴因衍生物，1916年从蒂巴因衍生而来，于1917年首次在德国使用。与吗啡相比，羟考酮分子中位于第3位CH3基团的存在是减少首过代谢的主要基团，而非OH基团。在19世纪60年代的芬兰，羟考酮在成人的术后镇痛管理和其他一些急性疼痛中就已经普遍使用了。

根据国家的不同，羟考酮可用于口服速释制剂（immediate release，IR）和控释制剂（control release，CR）以及安瓿用于肠胃外给药。羟考酮现在可作为单一药物使用，并用于WHO止痛剂阶梯的第三阶段。

2.羟考酮的药效动力学

羟考酮是一种强效阿片类药物，和吗啡相比，显著增加与κ受体亲和力以及μ阿片受体介导的激动作用。κ受体的活化可激活μ与δ受体，这可能是羟考酮强效镇痛的原因。但是，LembergKK等人对κ阿片受体介导的镇痛作用提出质疑，认为只有μ阿片受体参与羟考酮镇痛作用。有趣的是，用吗啡和羟考酮联合治疗可以产生抗伤害感受性协同作用，其镇静效果较同等剂量的阿片类药物单独使用时更少。在大鼠中观察到羟考酮和吗啡两种药物之间的交叉耐受性受到了限制，同样的结果在临床研究中也被观察到。

与吗啡（1.2nmol）相比，羟考酮的抑制常数为47.4nmol，因此，羟考酮较吗啡对μ阿片受体的亲和力较低。然而，除了亲和力之外，内在活性也可能是影响阿片类药物镇痛的原因。羟考酮具有与吗啡类似的脂溶性，羟考酮和吗啡的分配系数分别为0.7和0.5或1.7和1。然而，在大鼠中，羟考酮可迅速地通过血脑屏障，其在脑中的浓度比血液中高3倍，这可以解释其强效的镇痛作用。在动物研究中，羟考酮治疗导致肥大细胞脱颗粒和组胺释放，但这种作用不如吗啡。与吗啡相比，由于化学结构不同，羟考酮在实验研究中无明显的免疫抑制效应。

3.羟考酮的药代动力学

羟考酮具有较高的口服生物利用度（60%～87%），这是由首过肝清除率降低引起的，并不是由于吸收的增加。口服生物利用度高是羟考酮和吗啡之间最显著的药代动力学差异，吗啡的口服生物利用度明显降低（约20%～30%）。与非脂肪膳食相比，高脂膳食延缓了吸收，但增加了速释型羟考酮制剂的生物利用度。羟考酮（2～3L/kg）与吗啡（3.2～3.4L/kg）的表观分布容积相当。半衰期在静脉给药后约2～3小时，IR口服溶液后3小时和CR片剂约8小时。静脉注射后25分钟内达到最大血浆浓度，IR制剂1.3小时、CR制剂2.6小时的时候达到最大血浆浓度。

IR型羟考酮给药后的最大血浆浓度是同等剂量CR型羟考酮的两倍。羟考酮主要以非剂量依赖性方式结合白蛋白（45%），这种结合略高于吗啡（35%）。除了口服、皮下和静脉内给药之外，羟考酮可以直肠给药。直肠给药的生物利用度与口服途径相似（61%），但存在更大的个体差异。另外，羟考酮可以通过硬膜外途径给药，其效力低于吗啡约9倍，可能是由于脊髓后角缺乏κ受体的表达。其他给药途径包括鼻腔通道，其生物利用度为（46±34）%，舌下给药吸收不良（15%），口腔给药与口服生物利用度相当。

羟考酮在肝脏中主要通过CYP3A4代谢为去甲羟考酮，并且通过CYP2D6在很小程度上代谢为羟吗啡酮。去甲羟考酮通过CYP2D6代谢为去甲羟吗啡酮，而羟吗啡酮通过CYP3A4代谢成去甲羟吗啡酮。然而，羟考酮给药后观察到其镇痛似乎主要依赖于母体化合物。羟考酮的主要代谢产物（去甲羟考酮和羟吗啡酮）也对μ阿片受体显示出亲和力。但是，去甲羟考酮只有母体化合物17%的效力。尽管羟吗啡酮对μ阿片受体具有很高的亲和力（肌肉注射后的镇痛效果是吗啡的8.7倍），但羟吗啡酮的产生量非常少。

代谢产生大量的去甲羟吗啡酮，对阿片受体具有明显的亲和力。然而，与母体化合物相比，血脑屏障对去甲羟吗啡酮来说是不可渗透的，因此，它在止痛方面的作用似乎可以忽略不计。尽管羟考酮的首过肝清除率低于吗啡，但羟考酮消除受肝血流量的显著影响。在肝功能损害患者中，羟考酮的最高血浆浓度比正常肝功能患者高40%，且曲线下面积高出90%。因此，对于肝硬化或其他肝病患者，应减少羟考酮剂量。

羟考酮通过肾脏排泄，在肾功能不全患者中，羟考酮剂量也应该减少。尿毒症患者的羟考酮浓度高于肾功能正常的患者。在肾功能衰竭患者中，羟考酮的半衰期延长，但范围可以从1.8到26小时。羟考酮代谢产物（去甲羟考酮和羟吗啡酮）的消除在肾功能衰竭患者中也受到损害。

4.羟考酮在癌症疼痛中的临床研究

许多临床研究表明，羟考酮可有效治疗癌症和慢性非恶性疼痛患者。研究证实了CR型羟考酮的高效镇痛效果。FerrareseF等人在多中心研究中，研究了高剂量（每天160mg以上）CR型羟考酮在治疗癌症（207名患者）和非癌症疼痛（20名患者）中的作用和耐受能力。一般情况下只有18.1%的患者有足够的疼痛缓解［疼痛评分（NRS）＜3.5］。所有其他疼痛未得到充分缓解的患者中，平均NRS为7.81。有47.89%的患者疼痛持续3个月，3～6个月为32.82%，6个月以上为19.19%。患者转为CR型羟考酮单一治疗。初始剂量针对每位患者进行个体化并滴定3～4天直至达到有效镇痛，继续持续治疗平均37.24天。

CR型羟考酮剂量平均每天为221.84mg时，NRS的评分为2.85。在接受高剂量CR型羟考酮治疗时不良反应（便秘，恶心和呕吐）发生率为39.64%。高剂量CR型羟考酮可以有效治疗中度至重度癌症和非癌症疼痛。

5.羟考酮/纳洛酮剂型

目前开发了一种新型口服制剂羟考酮/纳洛酮（oxycodone/naloxone，OXN），该制剂结合了长效释放羟考酮（prolonged－release oxycodone，PRO）和长效释放纳洛酮（prolonged－release naloxone，PRN）。新片剂选择2∶1的比例为5/2.5mg、10/5mg、20/10mg和40/20mg。该制剂的目的是通过纳洛酮局部拮抗作用于肠壁中的阿片受体来抵消阿片样物质引起的便秘（opioid－induced constipation，OIC），同时利用羟考酮口服后高效的生物利用度维持镇痛。纳洛酮口服后的生物利用度较低（＜2%），这是由于广泛的首过代谢，因此通常无法观察到戒断症状和羟考酮镇痛效果的减弱。

由于口服纳洛酮作用的模式依赖于正常的肝功能，任何肝损害药物都应该密切关注。初次使用阿片类药物的患者的初始OXN剂量为5/2.5mg～10/5mg bid。在对弱阿片类药物治疗无应答的患者中，初始剂量为10/5mg或20/10mg bid通常是有效的。当从其他强阿片类药物转换为OXN时，应根据先前的阿片类药物剂量和复杂的临床评估对初始剂量进行个体化。最大日剂量为40/20mg bid。有临床研究表明，与慢性非恶性和癌性疼痛患者单独使用羟考酮相比，OXN具有相似的镇痛效果并可改善OIC。

OXN适用于那些有着剧烈疼痛并且需要强效阿片类药物来止痛的患者，而阿片受体拮抗剂（纳洛酮）的存在则通过阻断肠壁上阿片受体羟考酮的活化来减轻患者OIC的发生。

6.羟考酮/纳洛酮的临床研究

Vondrackova D等研究表明OXN将疼痛事件的风险降低了42%（P＜0.0001）。OXN为患者提供有效的镇痛并改善阿片诱导的肠功能紊乱（opioid－induced bowel dysfunction，OIBD）。OXN的安全性与其他阿片类药物相当，这表明增加PRN可提高耐受性。SimpsonK在慢性疼痛患者长达52周的治疗期内，用OXN以每日剂量高达80/40mg进行的治疗是安全有效。另外Lowenstein O等人未观察到OXN引起的意外不良影响。就肠功能而言，OXN治疗优于PRO单独治疗，同时提供等效镇痛。

Meissner W等人报道了一项随机双盲研究，评估了OXN镇痛效果和对OIC的影响，并确定了羟考酮和纳洛酮的最佳剂量比。观察到纳洛酮没有减弱羟考酮的镇痛作用。与安慰剂相比，纳洛酮20mg和40mg的剂量改善了肠功能（P＜0.05）。该组合耐受性良好，没有意外的不良反应。观察到随着纳洛酮的剂量升高，有腹泻增加的趋势。2∶1羟考酮/纳洛酮比例被确定为最合适的配伍比。

7.小结与展望

严重的癌痛等慢性疼痛已经降低了病人的健康生活质量，而一些镇痛药物的应用产生的一些不良反应进一步降低了病人的生活质量。通过羟考酮与纳洛酮的联合应用可以减轻不良反应的发生并能达到满意的镇痛效果。癌痛等慢性疼痛和社会经济成本也息息相关（医疗保险、药物治疗、事业补助、生产率下降），另外不良反应的治疗也会给病人增加额外的经济负担。一项Meta分析表明，虽然羟考酮与纳洛酮联合使用比羟考酮单独使用的直接费用略高一些，但它提高了病人的健康生活质量，研究认为这两者可以相互抵消。

总之，羟考酮与纳洛酮的联合使用提供满意镇痛的同时可以减少胃肠道等不良反应，提高病人的满意程度和生活质量。

来源：赵文帅,魏兰璎,王喜繁,韩非.羟考酮联合纳洛酮治疗癌痛的研究进展[J].现代肿瘤医学,2019(09):1642-1646.

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