作者：徐筑秋综述，杨晓楠、祁佐良审校，中国医学科学院整形外科医院整形十六科  

卡波西形血管内皮瘤是一种罕见的血管内皮瘤，多发 生于婴幼儿，偶有成年患者病例。其病情进展迅速，临床 表现复杂，可伴随多种严重血液系统异常包括严重血小板 减少、低血纤溶蛋白原减少等，即Kasabach-Merritt现象 （KMP）。目前的治疗方法主要包括皮质醇激素、长春新碱 化疗、干扰素、普萘洛尔等，然而上述治疗在难治复发性 KHE病例中效果欠佳，因此寻找有效的新治疗思路已成为整 复外科的难点问题。西罗莫斯是一种mTor通路抑制剂，曾 广泛应用于器官移植术后缓解免疫排斥，近年来有部分研 究将西罗莫斯应用于治疗KHE中，其疗效显著、见效快及副 作用小，可从多方面缓解KHE的临床症状，改善患儿病情及 生活质量。本文将从KHE病理特征、既往治疗方法及西罗莫 斯的治疗机制和目前临床应用情况等多方面进行讨论。

1  卡波西形血管内皮瘤的病理生理

血管内皮瘤是以血管内皮细胞异常增生为主的良性或交界性肿瘤，根据病理学表现主要分为卡波西性血管瘤 （KHE）、丛状血管瘤（TA）、梭形细胞内皮瘤（SCH）， 其中KHE与TA病理学特征相近，临床表现相似，有学者认 为是同一病变的不同发展阶段[1]，本文一并作为KHE进行 讨论。KHE每年在儿童中的发病率约为0.07/10万，男性略 多，约93%病例在婴幼儿时期发病，偶有成人病例报道。 其发病部位最常见于四肢皮肤及皮下组织，其次为躯干和 头颈部，此外腹腔、胸腔等深部组织区域也可受累[2]。主 要表现为巨大（＞5cm）、色青紫、质硬、温热的皮肤肿 物，组织病理学显示病灶由异常增殖等梭形血管内皮细胞 与扩张的淋巴管组成，结缔组织可将其分隔为多个实性结 节，浸润性生长累及周围正常组织[3]。部分肿物纤维化增 生严重的病例，会引发皮肤硬化性病变，使病灶处运动 功能受限[4]。除了皮肤肿物以外，超过70%的KHE／TA患者 伴发Kasabach-Meritt现象（KMP），即以严重血小板缺 乏（3～60g／ml）、低纤维蛋白原血症（＜1g/L）、D-D二聚体及纤溶蛋白产物（FDPs）增加等异常血液系统变化 为主的消耗性凝血障碍，可引起严重的出血、感染及溃疡 等[5]。由于临床表现多变，其诊断需要结合患者体征、临 床表现、病理诊断与MRI结果。卡波西形血管内皮瘤伴发 KMP现象发病早、发展迅速、预后差，严重威胁患儿生命 健康，其治疗方法多样，但均未达到令人满意的效果。因 此，寻求一种新的治疗方法一直是临床医生的愿望。

2  卡波西形血管内皮瘤的治疗方法

2.1 皮质醇激素类药物：作为最早应用于KHE治疗的药 物，皮质醇价格便宜、易获取、起效快，至今仍然是世界 范围内治疗KHE最常用的治疗方法。用药以口服泼尼松龙 2～3mg/kg•d或静滴甲强龙1.6mg/kg•d为主。但是其副作用 多，长期疗效不理想，有效率低于30%[6]，因此其临床应用 正逐渐被取代。

2.2 长春新碱：长春新碱作为常用的化疗药物，其抑制内 皮细胞增殖的作用可以减轻血管内皮的畸形增生，对血小 板的回升效果显著。作为一线治疗药物，推荐治疗剂量为 0.05mg/kg静脉滴注，每周1～2次。应用长春新碱治疗的 最主要问题是严重复杂的副作用，包括骨髓抑制、神经 毒性、肝肾功能损害及消化道反应等[7]，且对病情复杂严 重的患者疗效差，维持时间短，复发率在20%～30%[8]，因 此，并不是最理想的治疗方法。

2.3 普萘洛尔：作为目前婴幼儿血管瘤治疗的一线药物， 普萘洛尔也被尝试应用于KHE的治疗中，然而其对普通病例 有效率仅为38%，并且对使用过其他药物治疗无效的严重病 例有效率几乎为零[9]，在和其他药物联合应用的情况下有 一定效果，但并不建议常规应用。

2.4 手术及栓塞治疗：由于KHE病灶的浸润性生长，与周围 正常组织边界不清，并常常累及重要的血管和神经，因此 手术常伴随高风险，且难以有效地清除病灶。通常对于多 种非手术治疗无效且病情危重的患者，可以采取姑息手术 或栓塞治疗缓解症状，术后辅以放化疗抑制病灶[6,10]。

3  西罗莫司治疗卡波西形血管内皮瘤

西罗莫司作为一种mTor通道抑制剂，临床常作为免疫 抑制药物用于移植手术后，同时也用于冠脉支架术后防止 再狭窄的发生，此外在淋巴瘤、神经内分泌瘤、骨肉瘤、 结节性硬化病等方面均有应用[11-12]。最早在2010年，西罗 莫司开始用于儿童复杂型KHE的治疗[13]，随着应用西罗莫 司治疗KHE病例报道的增多，其疗效均取得了令人满意的效 果，为KHE的治疗提供了新方向。

3.1 西罗莫司治疗KHE的机制：有研究证实，血管瘤内皮 细胞的mTor信号通路表达增高[14]，西罗莫司作为mTor通 道的抑制剂，可以同时抑制mTor1与mTor2，抑制PI3K/Akt 信号通路的表达，有效减少内皮细胞血管内皮生长因子 （VEGF）的生成，从而抑制由VEGF促进的血管内皮细胞增殖活动[15-17]。此外，通过抑制3-kinase/AKT/mTOR这一信号通 路还可以直接抑制病灶处内皮细胞的能量代谢、增殖活性与 细胞迁移过程，从而缓解病灶处内皮细胞的异常堆积[18-19]。 在部分KHE伴KMP的病例中，还出现了浅筋膜层过度成纤维化 引起的硬皮病样改变，伴随骨质疏松，严重影响患肢的自由 活动度[4]。不少研究表明，mTor抑制剂可以减少纤维化的发 生，减轻系统性硬化的症状[20-21]。主要机制是由于西罗莫司 可以抑制TGF-beta的产生，同时也阻断了TGF-beta引起上皮 细胞间叶化作用的信号通路，减少上皮细胞间叶化的转变过 程，以减轻KHE中伴随的严重纤维化情况[22-23]。

3.2 西罗莫司治疗KHE的应用：笔者查阅了从2010年至今应 用西罗莫司治疗KHE的病例报道文献，早期的临床研究是将 西罗莫司同时应用于KHE与其他脉管畸形混合的患者，这些 患者均接受过其他治疗，包括普萘洛尔、长春新碱、皮质 醇、干扰素、放疗、硬化治疗、手术切除等，症状没有明 显改善或在短期内复发[24-26]。在这些综合性临床研究中， 诊断为KHE的患者应用西罗莫司治疗有效率为100%，对其他 类型血管畸形的有效率为80.3%～85.0%，无效的病例以动 脉畸形和淋巴管畸形为主[2,26]。此外,也有研究将西罗莫司 用于葡萄酒色斑的治疗，但与激光治疗相比，并未取得令 人满意的效果[27]。在仅应用于KHE的病例报道中，样本最大 的为2010年～2013年在复旦儿童医院进行的6例KHE患儿， 确诊年龄在27d至5个月龄间，所有病例均进行过两种以上 的其他方法治疗，然而未取得较好的效果。给药初始剂量 为0.8mg/m²，每间隔12h给药一次，后续给药维持血药浓度 在10～15ng/ml。在应用西罗莫司治疗持续（1.7±0.4）个 月后，6例患儿病情全部有了明显改善，包括血小板和纤维 蛋白原的回升，肿物体积减小，临床症状的减轻等[28]。在 其他文献报道中，见效时间最快的为用药仅1d后FDP与D-D 二聚体明显减少，血小板回升，在治疗19d后恢复并维持正 常水平，初始给药剂量为0.2mg/kg/d，之后维持血药水平 5～15ng/ml[29]。除了血象的变化外，西罗莫司还可有效缩 小肿物的体积，改善系统性硬化的临床表现，改善患肢活 动功能与患儿生活质量[4,30]。在针对一些肿物位置特殊的 病例，如腹膜后病变，多灶性病变等，使用西罗莫司治疗后 症状均得到了有效缓解，影像学检查也证实了瘤体内的血管 化情况得到了明显抑制，初始剂量为0.05～0.10mg/kg•d， 同样维持血药水平在5～10ng/ml[31-32]。在副作用方面，西罗 莫司经过多年临床应用，其安全性和稳定性都有较好的保 障，在治疗KHE的病例中，年龄最小的患者仅为1月龄，依 然可以较好的耐受。报道的副作用主要包括I～Ⅲ度黏膜炎 （2/12例），I度白细胞减少（1/12例）以及I～Ⅱ度ALT／ AST的轻度升高（2/12例），I度高脂血症（2/12例），Ⅱ 度头痛（1/12例），其中仅1例因Ⅲ度黏膜炎不可耐受而终 止治疗[24]，其他患儿均可较好地耐受副作用，不需调整给 药剂量，会在治疗过程中自行缓解。在临床应用西罗莫司治 疗婴幼儿复杂性血管瘤时应注意监控相关的黏膜反应，白细胞变化以及肝功能水平。

4  小结

卡波西形血管内皮瘤作为一种罕见复杂且预后极差的 脉管疾病，严重威胁患儿的生命。目前，临床上常见的治 疗方法有疗效欠佳或有严重的副作用等不足，患儿难以耐 受。而西罗莫司作为mTor通道的特异性抑制剂，经过多年 的临床应用，其副作用少，安全性和有效性都有确切的保 障[33-34]。根据现有的临床案例分析，针对病情复杂、前期 其他治疗无效的患儿，西罗莫司可显著缩小瘤体、提高血 小板数量,血中FDP与D-D含量下降，并且针对一些硬化性症 状也有着良好的治疗效果[24,26,32]。在目前应用西罗莫司治 疗卡波西形血管瘤的报道中，有效率为100%，并且无1例患 儿发生严重不可耐受的副反应。然而，目前报道的临床病 例数较少，缺乏长期疗效的观察，且其具体的治疗机制尚 不明确。因此，西罗莫司作为一种新应用于血管内皮瘤治 疗的药物，具有极大的潜力，在完善对其治疗机制和长期 疗效的观察后，有望成为治疗卡波西形血管内皮瘤的一线 用药。

参考文献略。

来源：徐筑秋综述，杨晓楠、祁佐良审校，西罗莫司治疗卡波西形血管内皮瘤的研究进展[J],中国美容医学，2019,28（8）:155-158.

(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)