中国HR+晚期乳腺癌患者约有60%存在PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变⁴，PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变与CDK4/6i耐药密切相关，已成为临床验证的生物标志物¹。对于CDK4/6i治疗失败的的HR+/HER2-乳腺癌患者，2025版《中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南》推荐使用卡匹色替联合氟维司群治疗（III级推荐，1B类证据）⁵。

CAPItello-291研究⁶旨在评估卡匹色替联合氟维司群在既往接受过芳香化酶抑制剂（AI）治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的疗效及安全性。该研究中，69.1%患者接受过CDK4/6i治疗，40.8%患者存在PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变。结果显示，在PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变的患者中，卡匹色替联合氟维司群较安慰剂+氟维司群可显著改善患者的mPFS（7.3个月 vs. 3.1个月，HR=0.5，P<0.001）。在安全性方面，卡匹色替联合氟维司群治疗最常见的≥3级不良世间（AE）为皮疹（12.1%）、腹泻（9.3%）及高血糖（2.3%）。

mTOR抑制剂是首款用于靶向PAM信号通路的药物，依维莫司联合依西美坦于2012年获美国食品和药物管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准用于治疗内分泌治疗失败的HR+/HER2-晚期乳腺癌⁷。

BOLERO-2研究⁸旨在评估依维莫司联合依西美坦治疗方案在既往接受AI治疗后出现复发或进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的疗效与安全性。研究结果显示，依维莫司联合依西美坦组的中位PFS较安慰剂联合依西美坦组显著延长（7.8个月 vs 3.2个月，HR=0.45，P<0.0001）。但由于依维莫司的研发较早，BOLERO-2研究未纳入CDK4/6i经治患者¹。

晚期乳腺癌患者中ESR1突变频率达30%~40%，ESR1突变是CDK4/6i联合AI耐药的机制之一¹。传统SERD药物氟维司群由于受剂型和药代动力学因素的限制，在临床使用中往往给患者带来诸多不便。新型口服SERD药物的生物利用度更高，有望进一步改善ESR1突变患者的临床获益¹。因此，对CDK4/6i治疗后进展合并ESR1突变的患者，换用口服SERD药物是合理的治疗方案¹。

EMBER-3研究⁹纳入了既往接受AI治疗（无论是否联合CDK4/6i）后出现复发或进展的雌激素受体阳性/HER2-晚期乳腺癌患者，按1:1:1随机分为Imlunestrant单药组、Imlunestrant联合阿贝西利治疗组及标准内分泌治疗组。所有患者中，59.8%既往接受过CDK4/6i治疗。结果显示，在总人群中，Imlunestrant单药组与标准治疗组的mPFS无显著性差异（5.6个月 vs. 5.5个月，HR=0.87，P=0.12）；在ESR1突变患者中，Imlunestrant单药组的mPFS为5.5个月，标准治疗组为3.8个月。Imlunestrant联合阿贝西利组在总人群中的mPFS较Imlunestrant单药组显著延长（9.4个月 vs. 5.5个月，HR=0.57，P<0.001）；在既往接受过CDK4/6i治疗的患者中，Imlunestrant+阿贝西利组的mPFS较Imlunestrant单药组延长（9.1个月 vs. 3.7个月，HR=0.51）。在安全性方面，Imlunestrant单药组≥3级AE发生率为17.1%，标准治疗组为20.7%，Imlunestrant+阿贝西利组为48.6%。

HER2低表达占总体乳腺癌人群的45%~55%，在HR+患者中往往比例更高⁵。由于HER2低表达相较HER2零表达的生存预后和治疗选择存在一定差异，因此临床中应重视对HER2低表达人群的识别⁵。目前，已有研究表明德曲妥珠单抗（T-DXd）可为CDK4/6i治疗失败患者带来生存获益¹⁰。

DESTINY-Breast04研究¹⁰纳入了既往接受过1-2线化疗且内分泌难治的HER2低表达晚期乳腺癌患者，旨在评估T-DXd对比医生选择的治疗方案（TPC）在该人群中的疗效和安全性。该研究中，88.7%的患者为HR+，其中约70%既往接受过CDK4/6i治疗；T-DXd组中绝大多数患者（84%）既往接受过至少1线内分泌治疗，其中接受过1线、2线和≥3线内分泌治疗的患者比例分别为29%、31%和24%¹¹。结果显示，在HR+患者中，T-DXd组的中位无进展生存期（mPFS）较TPC组显著延长（10.1个月 vs. 5.4个月，HR=0.51，p<0.001）；总生存期（OS）也显著优于TPC组（23.9个月 vs. 17.5个月，HR=0.64，p=0.003）。在安全性方面，T-DXd组≥3级不良事件（AE）发生率为52.6%，低于TPC组的67.4%。

人TROP2与肿瘤细胞增殖及侵袭相关，其在HR+/HER2-乳腺癌中广泛表达¹，且与肿瘤进展风险增加、不良生存预后相关^12,13。近年来，以TROP2为靶点的ADC在CDK4/6i治疗失败的患者中已开展多项临床研究^14-16。

TROPION-Breast01研究¹⁴纳入了既往在不可手术/转移阶段接受过1-2线化疗且存在内分泌治疗耐药或不适合接受内分泌治疗的HR+/HER2-乳腺癌患者，旨在评估Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）对比研究者选择的化疗（ICC）在该人群中的疗效和安全性。结果显示，经盲态独立评审中心（BICR）评估，与ICC相比，Dato-DXd使疾病进展或死亡风险降低37%（HR=0.63，P<0.0001），Dato-DXd组和ICC组的mPFS分别为6.9个月和4.9个月。Dato-DXd组和ICC组经BICR评估的客观缓解率（ORR）分别为36.4%和22.9%。Dato-DXd组中，有2例患者达到完全缓解（CR），ICC组中无患者达到CR。治疗12周时，Dato-DXd组的疾病控制率为75.3%，高于ICC组的63.8%。在安全性方面，Dato-DXd组≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率低于ICC组（20.8% vs. 44.7%）。

TROPiCS-02研究¹⁵纳入既往接受过至少一种内分泌治疗和CDK4/6i治疗，且接受过2-4线晚期化疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，旨在评估戈沙妥珠单抗（SG）对比化疗在该人群中的疗效和安全性。初步分析显示，与化疗相比，SG组的mPFS显著改善，使疾病进展或死亡风险降低34%（5.5个月 vs. 4.0个月；HR=0.66，p=0.0003）。进一步分析显示，SG组的中位OS较化疗组显著改善（14.4个月 vs. 11.2个月，HR=0.79，p=0.02）。此外，SG组的ORR同样显著高于化疗组（21% vs. 14%，OR=1.63，p=0.035）。在安全性方面，SG组≥3级治疗相关发热性中性粒细胞减少发生率为5%；任意级别治疗相关周围神经病变发生率为9%；SG组未报告治疗相关肺炎病例。

EVER-132-002研究¹⁶为TROPiCS-02的桥接研究，旨在评估SG在亚洲HR+/HER2-乳腺癌患者中的疗效和安全性。结果显示，经BICR评估，SG组疾病进展或死亡风险降低33%（HR=0.67，P=0.0028）；SG组和化疗组的mPFS分别为4.3个月和4.2个月。SG组死亡风险较化疗组降低36%（HR=0.64，P=0.0061），SG组与化疗组的中位OS分别为21.0个月和15.3个月。在安全性方面，SG组最常见的≥3级TEAEs为中性粒细胞减少（69%）、白细胞减少（42%）和贫血（18%）。

CDK4/6i治疗失败人群的治疗选择尚无标准，总体上遵循“有靶打靶”的原则。对于内分泌敏感、肿瘤负荷不高的患者应优先选择内分泌联合靶向治疗；而对于内分泌治疗耐药或无法从内分泌治疗中获益的患者，可选择ADC治疗¹。尽管如此，该类患者的临床管理仍面临诸多挑战，未来仍需开展更多长期的高质量临床研究，以进一步优化CDK4/6i治疗失败人群的治疗策略^2,17。