约50%的HR+/HER2-乳腺癌患者存在PI3K/AKT通路相关基因改变或活化¹。研究显示，PIK3CA/AKT1/PTEN基因的改变是HR+晚期乳腺癌患者对多种疗法耐药的主要因素之一，且与乳腺癌患者预后不良相关¹。国内外指南均建议在首次复发时或疾病进展时进行PIK3CA/AKT1/PTEN等基因检测，且对于存在相关基因改变的患者均推荐使用PAMi联合内分泌治疗^2,3。目前，已有多项研究表明，PAMi联合内分泌治疗可为CDK4/6i经治患者带来显著的生存获益^4-7。

►AKT抑制剂

CAPItello-291研究纳入了708例既往接受过芳香化酶抑制剂（AI）治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，其中，69.1%患者接受过CDK4/6i治疗，40.8%患者存在PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变，旨在评估卡匹色替联合氟维司群在该人群中的疗效及安全性。结果显示，在PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变的患者中，与安慰剂+氟维司群相比，卡匹色替联合氟维司群可显著改善患者的中位无进展生存期（mPFS）（7.3个月 vs. 3.1个月, HR=0.5, P<0.001）。安全性方面，卡匹色替联合氟维司群治疗最常见的≥3级不良事件（AE）为皮疹（12.1%）、腹泻（9.3%）及高血糖（2.3%）⁴。

►PI3K抑制剂

INAVO120研究主要针对在辅助内分泌治疗期间或治疗结束后1年内快速进展或复发、且伴PIK3CA突变的患者，CDK4/6i经治患者的比例仅为1.2%¹，旨在探索伊那利塞+氟维司群+哌柏西利对比氟维司群+哌柏西利在该人群中的疗效⁵。结果显示，伊那利塞三联方案较二联方案延长了患者的mPFS（17.2个月 vs 7.3个月，HR=0.42）⁶。安全性方面，伊那利塞三联方案治疗常见的≥3级AE包括中性粒细胞减少症（80.2%）、高血糖（5.6%）、口腔炎或黏膜炎（5.6%）、腹泻（3.7%）等^1,5。

►mTOR抑制剂

BOLERO-2研究显示，与安慰剂联合依西美坦相比，依维莫司与依西美坦联合治疗可显著改善既往接受AI治疗的HR+晚期乳腺癌患者的mPFS（6.9个月 vs 2.8个月，HR=0.43，P＜0.001）^1,7。但为CDK4/6i未经治人群。

CDK4/6i通过抑制CDK4和CDK6激酶活性，进而抑制肿瘤细胞增殖，同时可抑制上游雌激素受体信号通路的表达，其与内分泌治疗间存在协同增效的作用，可实现延缓、逆转内分泌耐药⁸。对于既往接受CDK4/6i治疗后进展的HR+晚期乳腺癌患者，2025版《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》推荐使用另外一种CDK4/6i联合内分泌治疗（II级推荐，2A类证据）²。然而，现有关于CDK4/6i跨线治疗的临床研究数据尚未形成一致结论¹。

IMAINTAIN研究旨在探索既往接受瑞波西利联合内分泌治疗后进展的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者继续使用瑞波西利联合内分泌治疗的疗效。结果显示，瑞波西利联合内分泌治疗患者的mPFS较安慰剂联合内分泌治疗显著改善（5.29 个月 v.s. 2.76 个月，HR=0.57，P=0.006）⁹。

postMONARCH研究旨在探索既往使用CDK4/6i（哌柏西利、瑞波西利、阿贝西利）治疗后进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者继续使用阿贝西利+氟维司群治疗的疗效¹⁰。结果显示，阿贝西利+氟维司群治疗的mPFS优于安慰剂+氟维司群治疗（6.0个月 vs. 5.3个月，HR=0.73），但阿贝西利联合氟维司群治疗的mPFS绝对获益仅0.7个月^1,11。

综上所述，CDK4/6i经治人群的治疗策略正处于快速发展阶段，尽管当前尚缺乏统一的标准治疗路径，但指南和循证均支持这部分人群需要进行精准诊疗，如PIK3CA/AKT1/PTEN等基因的检测^2,3，有靶打靶，其他潜在方案正在积极探索中。随着相关检测技术的普及和精准靶向药物的不断涌现，未来，CDK4/6i后时代乳腺癌患者的精准诊疗有望取得更大的进步¹。