作者：赵思嘉，郑阳，中国医科大学附属盛京医院放射科

谷氨酸（Glutamate,Glu）是哺乳动物中枢系统中重要的兴奋性神经递质，谷氨酸能神经递质负责许多重要的认知、运动、感觉以及自主活动的功能。Glu与谷氨酰胺在谷氨酸能神经元和星形胶质细胞之间的转化及传递过程，称为谷氨酸-谷氨酰胺循环。Glu合成和代谢通过三羧酸循环与神经元和星形胶质细胞的能量代谢密切相关，即Glu突触代谢的“三室模型”，其中Glu的摄取主要由星形胶质细胞完成，以保护神经元免受过度兴奋和随后的兴奋性毒性损伤。细胞外过量的Glu可能会引起神经系统因其急性或慢性兴奋毒性而受到损害，Glu兴奋性毒性与许多神经系统疾病有关，如缺血性中风、癫痫、亨廷顿病、阿尔兹海默症（Alzheimer’s disease,AD）等。

1. Glu化学交换饱和转移成像基本原理

化学交换饱和转移成像（Chemical exchange saturation transfer,CEST）是近年来新兴起的磁共振分子成像技术，通过射频脉冲选择性饱和可进行交换的质子或分子，经饱和后与自由水进行交换，从而间接探测降低的水信号，获取相应化学物在组织内的信息。

Glu其胺质子与自由水之间的化学交换饱和转移效应，称为谷氨酸化学交换饱和转移成像（Glutamate-weighted chemical exchange saturation transfer,Glu CEST），即在远离水质子峰的Δω施加饱和脉冲后，受到射频激发后不稳定的胺质子选择性饱和，与自由水中的质子进行交换，纯水的信号减低，通过探测降低的水信号，间接反映Glu分子在组织中的含量。

Z谱是一种用于描述化学交换饱和转移效应的曲线图谱，能显示出不同共振频率下自由水的信号强度。在7.0T MR下，10 m M Glu在不同p H下的Z谱表明，Glu的CEST峰集中在+3.00 ppm处。通过磁化转移率的不对称性定量分析CEST的对比度，利用非对称分析方程式能计算得出Glu CEST的量化参数图：CESTasym（Δω）=（Msat（-Δω）-Msat（Δω））/Msat（Δo）。Msat（-Δω）与Msat（Δω）指分别向偏离水质子峰-3.00 ppm及+3.00 ppm处施加饱和脉冲后所获取的磁化率，Msat（Δo）则指不施加饱和脉冲扫描所获取的图像。

考虑到CEST、直接饱和和磁化转移效应并非线性相加，为了将量化参数进行归一化，Zaiss等创建了磁化转移不对称校正的基于倒Z谱分析磁化率，Cui等在此基础上将表观交换弛豫与不对称分析相结合，消除了直接饱和效应并创建了磁化转移不对称校正的非对称性表观交换依赖弛豫。

Cai等在体外37℃的条件下首次证明了Glu CEST的p H和浓度依赖性，并且展示了在健康大鼠与中动脉闭塞模型大鼠脑中体内测量Glu CEST的可行性。同时比较了大鼠脑肿瘤模型中外源注射Glu后Glu CEST成像与1H-MRS成像的变化。结果表明Glu CEST相比1H-MRS具有更好的空间分辨率及时间分辨率，且相比1H-MRS谷氨酰胺对Glu CEST的CEST效应贡献很小，可以忽略不计，CEST的独特机制为其提供了由于交换而实现扩增的优势，估计Glu的扩增约为700倍。

Cai等及Lee等采用7.0T MR分别绘制了人脑皮层下结构以及大鼠多个脑区的Glu信号分布图谱，也证明了Glu CEST有助于提供更精确以及更全面的Glu分布信息。

2. Glu CEST在中枢神经系统疾病中的应用

2.1缺血缺氧脑病

缺血缺氧脑病是新生儿脑病的重要原因之一，也是儿童发育障碍的主要原因。缺氧缺血后Glu稳态的维持对于突触功能和神经细胞活性非常重要。我们对4只假手术对照组与28只根据术后不同恢复时间的缺氧缺血模型新生猪分组，并对其基底节区域进行7.0T MR Glu CEST成像，结果显示模型猪的Glu CEST值相比对照组升高，并随着时间的推移，最后Glu CEST的值逐渐恢复至对照组水平的趋势。

2.2 AD

AD是最常见的痴呆症，从认知障碍到全面AD，星形胶质细胞的代谢衰竭可能会导致Glu/GABA-谷氨酰胺循环受损，星形胶质细胞谷氨酸/谷氨酰胺的从头合成受阻、代谢障碍被认为是AD病理过程中突触兴奋抑制失衡的根本原因。

此前1H-MRS已广泛用于探测AD中Glu水平的变化，始终受限于空间分辨率差及采集时间长等问题。Haris等最初采用APP-PS1转基因AD模型小鼠大脑进行Glu CEST成像，结果表明与WT小鼠相比，模型组小鼠大脑Glu CEST对比度显著降低，且海马区域平均对比度下降31%，同时1H-MRS上Glu/t Cr的变化验证了该结果，由于认知障碍阶段的代谢物水平及比率通常位于老年对照组和AD患者的中间水平，且Glu CEST和1H-MRS测量的Glu/t Cr浓度之间呈明显相关，以高空间分辨率对AD整个发展过程进行浓度变化成像是可行的。

AD作为神经退行性Tau蛋白病的一种相关疾病，Crescenzi等和Igarashi等使用Glu CEST探测Tau蛋白病模型小鼠大脑Glu水平，与单体素光谱相比，Glu CEST体现了卓越的“绘图”能力，能提供之前未知的区域差异信息，该研究发现海马各亚区中，背侧海马在健康及患病小鼠一生中维持较高的Glu CEST信号，而相比WT小鼠，PS19小鼠腹侧Glu CEST信号下降明显，病程发展过程中海马亚区的突触损失程度、星形胶质细胞的活跃程度与Glu CEST的对比度趋势密切相关。Glu CEST水平可以作为AD发展过程突触密度和神经胶质细胞增殖的综合趋势的临床前生物标志，即“前驱AD的病理标志”。因此，Glu CEST成像在临床提供初步诊断、早期干预AD、监测患者进展状况有着很大的潜力空间。

2.3创伤性脑损伤

Glu转运系统的功能障碍可能在与创伤性脑损伤相关的持续认知症状中发挥重要作用。Shutter等发现创伤性脑损伤长期预后不良（6～12月）的患者损伤后的早期，枕叶灰质和顶叶白质中的谷氨酸/谷氨酰胺和胆碱显著升高，也许是早期兴奋性毒性损伤的反映。微透析测定研究证明，Glu水平与创伤性脑损伤后6月内死亡率及功能恢复结果密切相关。

Mao等对32名轻至中度创伤性脑损伤患者和15名健康对照在3.0T MR中进行Glu CEST与1H-MRS的扫描，且将创伤性脑损伤患者分为认知结果良好和认知结果较差两个组别，比较了不同组别之间Glu水平的差异。研究结果显示，与健康对照组相比创伤性脑损伤患者感兴趣区的Glu CEST信号显著增加（P<0.05），且Glu CEST对创伤性脑损伤患者认知功能的预测优于1H-MRS（P<0.05）。

另一项研究显示，在创伤性脑损伤前以及创伤性脑损伤后1、3、7、14天对大鼠进行连续Glu CEST成像扫描，与对照组相比，受损皮质核心病灶区Glu CEST信号增加，并在创伤性脑损伤后第一天达到峰值，同侧海马的Glu CEST值在第3天达到峰值，创伤性脑损伤后第14天，Glu CEST信号值逐渐降至基线。同时发现核心病灶区中的IL-6和TNF-α在创伤性脑损伤后第1天达到峰值，而同侧海马中的IL-6和TNF-α在第3天达到峰值，以上免疫指标在第14天逐渐恢复至假手术水平，反映了炎症进展的过程。证实了Glu CEST能成为有助于提高创伤性脑损伤后患者认知结果等预后预测的准确性，并能更好地了解创伤性脑损伤后神经炎症的新型神经影像方法。

2.4抑郁症

多项研究表明，Glu稳态和受体运输的变化可能对抑郁症的发展至关重要。近年来用于确定抑郁症后大脑各区域氨基酸水平的影像学研究不断增多。Luo等研究发现抑郁模型大鼠海马区的Glu CEST值是显著下降的，Glu CEST值与ALFF值呈显著正相关，Glu有望成为诊断抑郁症的影像生物标志物。

Li等用Glu CEST成像评估速效抗抑郁药物氯胺酮对大鼠抑郁模型的实验显示，抑郁状态的大鼠双侧海马Glu CEST信号低于对照组，注射氯胺酮30分钟后，双侧海马的Glu CEST信号明显高于注射生理盐水组，其HPLC测定结果与Glu CEST类似，然而1H-MRS数据显示与生理盐水组相比，氯胺酮组仅左侧海马的Glu浓度呈大幅上升，结果表明，1H-MRS的灵敏度和单体素MRS的分辨率低于Glu CEST成像。

进一步证明Glu CEST成像在探测抑郁症及其治疗中的可行性，同时也对指导评估海马和大脑其他部位的神经递质对抑郁症或其他神经系统疾病治疗的反映具有一定意义。

2.5癫痫

传统的影像学方法在探测非病变性颞叶癫痫等疾病上存在许多局限性，传统的3.0T MR对于没有明显病变的患者，其敏感性有限。在一项针对5名偏侧海马癫痫的临床研究中，4.0T时的1H-MRS显示海马中的Glu水平下降，鉴于MRS通常仅从相对较大的体素获取数据，硬化海马的体积损失可能会混淆这类研究的结果。

Davis等在4名非病变性颞叶癫痫的患者中发现，Glu CEST测得致癫痫海马中的Glu水平均高于对侧海马，对采用Glu CEST成像识别癫痫患者双侧海马中不对称Glu水平有所启示。

Neal等采用7.0T MR对10名病理（n=9）或影像学（n=1）上被诊断为Ⅱ～Ⅲ级弥漫性胶质瘤的患者进行评估，研究发现肿瘤周围Glu CEST值增加与近期癫痫发作（P=0.038）和药物难治性癫痫（P=0.029）相关，进一步表明肿瘤周围Glu含量的升高与癫痫的发生有关，提高了患者选择7.0T MR进行Glu CEST成像针对Glu途径个性化治疗的前景。

此外该研究还显示钆剂增强的肿瘤区域与Glu CEST成像的区域有重叠，但Glu CEST成像区域延伸超出钆剂增强的区域，进入肿瘤周围区域，提示Glu CEST也许在提供肿瘤代谢和侵袭性等信息方面更加灵敏。

Lucas等提出方向性不对称指数以量化癫痫发作区同侧和对侧海马的Glu CEST对比度之间的相对差异，该指数与海马体积损失的程度相关，能区分硬化及非硬化海马区域。该研究揭示Glu CEST成像技术可以为术前癫痫评估提供有价值的非侵入性信息，有助于确定癫痫亚型、侧化以及硬化分布情况，为手术计划的制定及药物治疗方向具有重要意义。

2.6其他

此外Glu CEST成像在其他中枢神经系统疾病中也逐渐展开研究。O’Grady等研究显示与健康对照组相比，Glu CEST探测到多发性硬化症患者的前额叶皮层中的Glu水平有所增加，另外Glu CEST成像与认知功能下降之间存在相关性，表明Glu CEST结果可作为灰质病理和认知障碍的成像标记物。近年来Glu CEST在新生儿急性胆红素脑病、脓毒症、急性一氧化碳中毒等疾病中亦有临床或动物实验的研究，揭示了Glu CEST在由Glu引起的兴奋毒性疾病的早期探测与可视化评估中具有较高的价值。

3.局限与展望

在过去十多年，Glu CEST成像已从单纯的模体成像概念验证实验发展成日渐复杂的磁共振技术，然而Glu CEST基于CEST技术的特性，仍然存在许多挑战。例如高要求的B0匀场、高场强（7.0T或以上）、高B1功率、以及后处理中B0与B1不均匀性的校正，这点在人体扫描中尤其重要。

与酰胺质子相比，胺基质子与自由水中的质子表现出更快的交换速率，因此在3.0T MR条件下采用Glu CEST成像的临床实验结果，对于其采集信号是否来自Glu仍然存疑，主要是因为3.0T磁场下的CEST信号主要来自水、蛋白质和脂质等物质，将7.0T MR进行的模体实验参数直接转换为3.0T的情况是需要警惕的。

Cember等通过理论模型及实验数据，提出了改进的B1校正方法，不过在低饱和B1区域仍然存在其局限性。此外由于对B0场不均匀性的敏感性，以及在多个饱和偏移频率下重复图像采集，会延长总采集时间，目前基于深度学习算法的Glu CEST成像已逐步开展，有研究显示深度学习的新方法可将Glu CEST成像时间缩短50%，且能产生更高的信噪比。

Glu CEST作为映射神经代谢的成像技术，仍具有非常广阔的未来发展方向。除了大脑，已有研究将Glu CEST成像技术用于脊髓中，这对多发性硬化症等脊髓疾病的研究和诊断具有重要意义，目前，Glu CEST主要应用于动物模型和早期的人体研究，未来随着技术的进一步发展，该技术有望在临床中得到广泛应用，在神经科学领域中发挥越来越重要的作用。

来源：赵思嘉,郑阳.谷氨酸化学交换饱和转移成像在中枢神经系统中的研究进展[J].中国临床医学影像杂志,2024,35（07）:508-512.

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