作者：詹秀萍，祁维民，史琴，成江，孟玥，李海宁，宁夏医科大学总医院
尽管AD被认为是一种灰质相关疾病，但已有大量证据表明白质结构破坏和脱髓鞘是该病的病理生理学特征。临床观察表明脑白质的改变有助于AD患者认知功能障碍和记忆缺陷的发展。目前，AD的发病机制尚不完全清楚，缺乏早期诊断的可靠指标，其治疗也尚无突破性进展。随着世界人口老龄化的加剧，AD的患病率逐年增高。据报道到2050年，全球AD患者的数量可能会增加到1.52亿人。AD不仅给患者及其家庭带来巨大的痛苦，而且在世界范围内也造成了巨大的经济负担。因此，研究该神经系统退行性疾病具有十分重要的意义。
随着影像技术的快速发展，特别是各种磁共振功能序列的逐渐成熟，使得MRI技术在AD的研究中发挥着越来越重要的作用。扩散
体素内不相干运动扩散加权成像(intravoxel incoherent motion diffusion weighted imaging, IVIM-DWI)、扩散张量成像(diffusion tensor imaging, DTI)、扩散峰度成像(diffusion kurtosis imaging, DKI)、自由水扩散磁共振成像(free-water diffusion magnetic resonance imaging, FW-MRI)、神经突方向离散
1.磁共振扩散成像技术在AD中的研究
1）体素内不相干运动扩散加权成像(IVIM-DWI)
IVIM-DWI是一种新型成像技术，能有效区分组织内水分子扩散运动和局部组织微循环灌注信息。Le Bihan等于1986年首次提出了IVIM的概念，是用不少于3个不同强度(b值)扩散梯度场的扩散加权成像(diffusion weighted imaging, DWI)序列实现组织水分子扩散与血管水分子扩散分离的技术，其包含了水分子的真性扩散及微循环灌注形成的假性扩散两部分的内容，恰好弥补了DWI的不足。据IVIM模型扩散和灌注都可以通过多b值DWI采集来量化，其中b值越低，对灌注的敏感性越高。常用的定量参数包括D、D*和f, 分别代表纯扩散系数、血液循环产生的假扩散系数、灌注分数。
IVIM-DWI自提出以来一直为国内外学者所关注，它在AD研究中的应用价值也逐渐显示出来。Xia等研究表明IVIM-DWI是一种很有前景的区分AD患者和正常对照者的方法。Bergamino等研究了老年人群基于体素的形态测量(voxel-based morphometry, VBM)、表观扩散系数(apparent diffusion coefficient, ADC)和IVIM-DWI间的差异，发现VBM和IVIM方法组间显著性差异主要集中在颞叶、海马、杏仁核，IVIM-DWI指标可能比VBM更早成为AD相关改变的生物标志物，IVIM与VBM的结合有助于AD、MCI、正常对照者的诊断和鉴别。
除此之外，Bergamino再次进行了IVIM-DWI的相关研究，他与他的同事利用ADC和IVIM-DWI参数评价认知障碍组和健康对照组的纵向微结构和灌注变化，他们的研究数据表明认知障碍组和健康对照组队列之间的纵向差异可以使用基于IVIM的指标来测量。
IVIM成像是基于DWI发展起来的以双指数、多b值模型反映组织内水分子扩散参数的成像技术。虽然IVIM成像经过30多年的发展与实践，但仍然面临着一些挑战。理论上b值数目越多，数据拟合结果越准确，得到的图像质量也越好，但多b值扫描延长了图像采集时间，患者会因不耐受而产生运动伪影，因此选择过多b值并不适用于临床应用。
2）扩散张量成像(DTI)
DTI是在DWI基础上发展起来的一种新型非侵入性磁共振成像技术，能够定量分析三维空间中组织内水分子的扩散特性，能有效观察和追踪脑白质纤维束，对神经系统疾病和脑功能研究有巨大的潜在优势。DTI是研究AD中白质完整性的有前途的生物标志物，且白质结构完整性与认知衰退之间存在显著关联。
目前，DTI常见的参数有分数各向异性(fractional anisotropy, FA)、平均扩散率(mean diffusivity, MD)、轴向扩散率(axial diffusivity, DA)、径向扩散率(radial diffusivity, DR)。其中FA表征水分子扩散的各向异性程度；MD反映扩散运动的快慢；DA与轴突变性相关；DR常被用于评价髓鞘化或脱髓鞘。
由于白质通常是各向异性的即扩散方向受到高度限制，因此通常认为降低的FA和增高的MD反映了较差的白质微观结构完整性。Toniolo等研究中提到了AD患者的胼胝体、扣带回、穹窿、钩状束、上纵束和下纵束等白质区域有MD、DA、DR增高和FA降低。Xiao等的研究表明右侧扣带回和右侧钩状束中的DTI测量特别是MD可成为预测AD临床分期和监测治疗的敏感生物标志物。
除此之外，研究AD的早期诊断与治疗离不开对轻度认知障碍(mild cognitive impairment, MCI)的研究，它是正常衰老与AD之间的过渡阶段，如果能预测MCI的发展轨迹，将有助于AD的早期诊断和早期治疗。He等应用DTI技术分析不同发展轨迹
目前，基于DTI定量分析脑白质的方法主要有3种：基于纤维束示踪的空间统计分析(tract-based spatial statistics, TBSS)、基于体素的分析(voxel-based analysis, VBA)和基于解剖图谱的分析(atlas-based analysis, ABA)。TBSS的分析方法可通过提取纤维骨架来研究AD患者白质的变化，避免了AD患者脑萎缩带来的误差。Li等采用TBSS方法比较AD组和对照组间的FA、MD值，提取与认知功能相关的白质束进行分析，发现AD组认知相关白质区FA值明显降低，MD值明显升高。
Luo等使用TBSS和支持向量机(support vector machine, SVM)分类方法，发现由FA和MD参数生成的DTI指标可以有效地区分AD患者和对照组，准确率分别高达89%和85%，同时表明SVM对AD疾病早期的分类效果有待进一步探索。Brueggen等利用VBA法研究白质中的FA和MD,得到AD和MCI组在胼胝体和颞区等广泛区域有较高MD和较低FA的结果。
Kok等基于ABA的研究表明AD患者胼胝体和下纵束等部位可出现MD值的升高与FA值的降低。TBSS、VBA和ABA这3种分析方法均为AD的研究提供了重要的价值。
DTI是神经退行性疾病临床和研究中广泛使用的dMRI技术，在白质完整性分析方面发挥着独特的优势。但是，它具有如下局限性：首先，DTI假设水分子呈高斯分布，因此无法描述大脑复杂结构中非高斯分布的水分子；其次，DTI参数不能用于说明具体的病理变化，例如FA减少和MD增加可能与脱髓鞘或轴突丢失有关；再次，DTI模型假设每个体素中有一个单一的组织室，因此，细胞外液(如脑脊液)的部分体积效应可能会对DTI指数的解释产生偏差；最后，DTI不能探索灰质的水扩散各向同性，所以不适合用于灰质的评价。为了克服这些局限性，提出了一些先进的扩散MRI技术，如DKI、扩散频谱成像(diffusion spectrum imaging, DSI)、NODDI和FW-MRI等。
3）扩散峰度成像(DKI)
DKI是在DTI基础上的进一步延伸，用以量化水扩散的非高斯分布，是研究神经退行性疾病的一项有前途的技术。DKI除了提供传统的DTI所获得的所有扩散参数外，还提供了峰度各向异性(kurtosis anisotropy, KA)、平均峰度(mean kurtosis, MK)、轴向峰度(axial kurtosis, AK)、径向峰度(radial kurtosis, RK)的特异性峰度参数，这些额外的指标可以进一步帮助我们理解组织的微观结构。
峰度参数中KA一定程度上类似于FA,提供了关于扩散动力学各向异性的补充信息来描述脑深部结构，并且KA值越大，组织结构越规则越紧密；MK是最具代表性的DKI参数，它反映了一般组织的复杂性和病变的异质性；AK主要反映沿着轴突方向的峰度信息；RK指所有垂直于轴突方向的扩散峰度平均值，主要受细胞膜和髓鞘的影响。
DKI是检测AD等疾病微结构异常的重要dMRI技术，利用DKI参数来检测AD患者的白质与灰质微观结构改变的相关研究也越来越多。Yuan等研究发现AD患者白质包括胼胝体膝部、双侧扣带回、双侧颞叶和额叶白质均有MD、DA、DR增高，灰质包括双侧颞叶灰质、海马旁回、海马、扣带回、丘脑、杏仁核均有MD、DA、DR增高，这些区域与FA、MK、AK、RK降低的区域部分重叠。
Gong等利用DKI成像技术研究了AD患者、MCI患者和健康老年人之间灰质微结构的差异，并将DKI参数分别与皮层灰质厚度和深部灰质体积进行了比较。Song等利用DKI技术区分了AD患者、aMCI患者和正常对照者，验证了平均峰度和平均扩散值对AD、aMCI的诊断是敏感的。
Li等研究表明AD和aMCI患者的白质微结构致密性和复杂性降低，DKI可以提供关于AD进展严重程度的信息，而KA可能对检测白质微结构改变更为敏感。Raj等研究表明DKI和DTI均能较好地反映AD患者的白质和灰质的显微结构变化，与峰度参数相比，扩散参数的变化更为广泛，峰度参数更为特异，与大脑中主要参与记忆的区域相关。
神经影像学检查中DKI比DTI技术能够更准确地反映脑纤维走形等各向异性组织的结构信息，因此可以更为详细地描绘脑灰、白质结构图像。但是，DKI也存在一些不足之处，如DKI的采集至少需要3个b值和15个扩散方向，所以采集时间较长；DKI所需要的b值较大，但在b值较大的情况下，噪声过高，影响图像质量和拟合；DKI的参量值不稳定，峰度参数的确切含义尚不完全清楚等。
4）自由水扩散磁共振成像(FW-MRI)
FW-MRI是一种比DTI具有更大的生物学特异性的dMRI分析方法，它可以解构弥散信号，从而研究疾病的白质病理。双张量FW-MRI被提出来是为了消除自由水(free-water, FW)对由FW校正的DTI参数(FAT、MDT、DAT、DRT)和FW体积分数测量的脑组织扩散特性的影响。目前该方法已被应用于神经退行性疾病、精神疾病等的研究，并且它提高了DTI识别临床相关显微结构改变的敏感性。
Ji等利用FW-MRI的方法来描述AD和混合性痴呆患者的白质自由水和组织显微结构的变化，研究表明明显的白质微结构异常和细胞外水增加与AD的认知损害有关，且自由水和组织神经成像联合检测有助于混合性痴呆患者的鉴别诊断、治疗计划和疾病监测。Ofori等发现AD患者海马FW值与MMSE和MoCA认知量表的评分呈显著负相关，而且表明海马自由水成像可作为AD的早期标志物。
Dumont等研究表明FW测量可以用来增加他们对炎症相关
FW-MRI是一种先进的扩散模型，提高了DTI模型的特异性，能更好地评估脑组织显微结构，并且它的采集可以使用现有的DTI序列，容易获得。与其他磁共振扩散成像技术类似，FW-MRI也有一定的局限性，如它的估计在很大程度上依赖于空间平滑的正则化约束，这可能导致对细微病理的敏感性较低等。
5）神经突方向离散度和密度成像(NODDI)
NODDI是基于dMRI的一种新的成像技术，使用不同强度的扩散梯度提供了比DTI更具体的显微结构指标，该模型将水在脑组织中的扩散分为3种类型的微观结构环境：神经突内、神经突外和脑脊液室。NODDI的常用参数包括神经突密度指数(neurite density index, NDI)、方向离散度指数(orientation dispersion index, ODI)、脑脊液体积分数(volume fraction of isotropic water molecules, Viso)，这些指标参数可以更加全面地评估脑白质和灰质的微结构变化情况。
磁共振扩散成像技术中NODDI是少数能明确量化脑脊液污染程度的方法之一，特别适合研究正常衰老和神经退行性疾病。Gozdas等通过NODDI成像技术确定了aMCI患者和健康老年人中灰质和白质束的微观结构变化。Fu等研究发现MCI组和AD组的NDI、ODI值相较于正常对照组明显降低，Viso值相较于正常对照组明显升高，且这3个指标的值与MMSE和MoCA认知量表评分显著相关。
Vogt等的研究发现MCI的颞叶和顶叶皮质区的NDI明显降低，AD的顶叶、颞叶和额叶区的NDI和ODI均降低，此研究表明NODDI指标是皮层微结构的敏感标志，它可能提供MCI和AD中灰质神经退行性改变的早期指示。此外，学者的研究表明NDI是在认知障碍发展之前早期皮质改变的一个特别敏感的标志物。还有研究证明NDI对AD的白质微结构变化的敏感性高于DTI的常见参数FA。
NODDI是一种先进的成像技术，可用于识别神经退行性疾病和相关认知障碍中白质与灰质的变化。但是，扫描时间的增加阻碍了该项技术在临床中的应用。除此之外，场强对NODDI参数有显著影响，即使场强相同，不同扫描仪间的可重复性低于同一扫描仪。
2.局限性与展望
为了弥补DWI技术的不足，提出了IVIM-DWI与DTI成像技术，DTI是最常见的dMRI,也是目前世界上研究中枢神经系统白质微观结构特性最广泛的技术。DKI、DSI、NODDI、FW-MRI都是DTI技术的延伸与发展，即便这些新成像技术克服了DTI的部分局限性，但它们都或多或少存在一些不足之处。
dMRI存在一些待解决的技术难题，如b值选择的问题、采集时间较长的问题等。不过这些并不影响dMRI技术的发展和应用。目前dMRI被广泛用于检测与病理和衰老相关的脑组织微结构变化，它有望作为一种监测AD疾病进展的方法。随着磁共振成像技术方法的提高和后处理分析的不断优化，IVIM-DWI、DTI、DKI、DSI、NODDI、FW-MRI等技术必将在科研和临床中展示更多特殊的应用，它们的发展前景十分广阔。
磁共振扩散成像技术在研究AD的发病机制、早期诊断、疾病进展、治疗效果等方面具有巨大的潜力。虽然目前仍有一些问题未解决，但我们相信随着磁共振技术的进步以及研究的不断深入，dMRI技术将会更加广泛、更加可靠的应用于AD的研究之中。
来源：詹秀萍,祁维民,史琴,等.磁共振扩散成像技术在阿尔茨海默病的研究进展[J].放射学实践,2024,39(06):815-819.
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