作者：张琴，郑阳，中国医科大学附属盛京医院放射科
缺氧缺血性
而新生儿大脑较成人有着更强的可塑性，轻度至中度脑损伤可触发神经保护机制。因此，本文将主要围绕新生儿HIBI后病理改变、大脑可塑性相关机制及影像评估手段几个方面进行论述，从而助力开发新型辅助治疗策略，以期改善患者预后。
1.新生儿HIBI后病理改变
HIBI发作时缺氧是其主要的损害，此时脑内
缺氧情况下三磷酸
此外，HIBI中神经炎症为继发性神经损伤的主要因素，炎性小胶质细胞（Microglia，MG）可通过损伤相关分子模式（Damage associated molecular patterns，DAMPs）触发膜受体，如Toll样受体、核苷酸结合寡聚化结构域样受体及视黄酸诱导基因-1样受体，从而激活经典M1途径促进活性氧及促炎细胞因子分泌，其中白细胞介素-1β（Interleukin-1β，IL-1β）和肿瘤坏死因子-α（Tumor necrosis factor，TNF-α）还可诱导反应性星形胶质细胞（Astrocytes，AS）形成，导致神经元及少突胶质细胞（Oligodendrocytes，OLs）死亡。Li等研究表明新生儿HIBI活化的MG中mi R-210表达显著上调，并且体内给药mi R-210抑制剂可通过控制发育中的大脑中MG介导的神经炎症来有效抑制HIBI。
2.新生儿HIBI后大脑可塑性相关机制
HIBI后，神经细胞和神经网络发生适应性变化以维持脑内环境的稳定，包括神经发生、突触功能及结构变化、血管生成、胶质细胞形成等，为中枢神经系统再生、受损组织与神经血管网络的恢复提供了潜在的治疗机会。
2.1神经发生
神经干细胞（Neural stem cell，NSCs）具有自我更新及多谱系分化的潜能，以发育中的大脑为著，随着年龄的增长，NSCs数量下降且增殖活性减低。其通常处于静止状态，被激活后可分化为神经元，并以较小部分的比例分化为AS、OLs。
哺乳动物脑内主要包含两个神经发生区域，包括侧脑室的室下区（Subventventzone zone，SVZ）和海马的齿状回（Dentate gyrus，DG）。神经发生始于脑室的多潜能NSCs即神经上皮（Neuroepithelial，NE）细胞，最初其通过对称分裂实现自我更新并形成祖细胞库，随着神经发生的进展转化为放射状胶质（Radial glia，RG）细胞，RG细胞通过不对称分裂实现自我更新，并可分化为神经元，随后沿RG细胞径向迁移至大脑皮层。
在出生前后，RG细胞脱离SVZ最终转化为AS，其衍生细胞少突胶质祖细胞产生OLs。在这一过程中，Notch信号通路是决定RG细胞增殖或分化状态的关键调控通路，研究发现发状分裂相关增强子1（Hairy and enhancer of split 1，Hes1）可通过表达差异控制细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂（p21），Hes1振荡表达时p21下调诱导NSCs增殖激活，而Hes1持续高表达则会上调p21抑制NSCs增殖。
在新生儿发生HIBI后，SVZ中的MG特异性内源性激活，这与缺血组织附近的MG不同，特异激活的MG可导致SVZ的神经球数量增多，并且缺氧缺血还可诱导SVZ暂时扩大及NSCs增殖，从而诱导神经发生。
2.2突触功能、结构变化
HIBI后，大脑会发生一系列的神经重塑和组织重组等事件，以适应受损和非受损区域的功能重建，通常与轴突发芽和新突触的形成、突触强度的变化和对侧皮层的代偿有关，急性缺氧缺血事件发生数周或数月后，病变附近局部突触连接转换，损伤区域及邻近区域相连神经回路兴奋性改变，形成新的功能性神经元连接。
当接受刺激时，突触结构与功能会不断发生变化，缺氧缺血条件下缺氧诱导因子-1α（Hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）可激活Notch通路，通过负性调节自噬并促进突触素、突触后致密区蛋白95表达来调节突触可塑性。此外，神经周围网络（Perineuronal net，PNNs）主要分布在快速尖峰放电的小清蛋白阳性抑制性中间神经元的胞体与近端树突周围，可通过调节突触输入与内在兴奋性来调节其神经可塑性的潜能。
PNNs在γ-氨基丁酸（Gammaaminobutyric acid，GABA）突触可塑性中至关重要，其结构的破坏可导致小清蛋白中间神经元的兴奋性降低。PNNs的基因或酶的减少可以增强颞叶中的基础突触传递和长时程抑制，此为认知与记忆可塑性主要的机制之一。HIBI后抑制性中间神经元的兴奋性输入减少，突触去抑制作用失效，神经系统兴奋性发生改变诱导脑回路重建，在小鼠中风模型中，GABA信号持续增加导致可塑性降低，而AMPAR介导Glu能兴奋性持续增加促进脑啡肽源性神经营养因子释放并加强可塑性。
2.3 HIBI后神经与血管的协调作用
在神经系统中微环境高度血管化，血管细胞、胶质细胞与神经元共同组成神经血管单元（Neurovascular unit，NVU），神经活动与血流灌注紧密耦合以维持脑稳态平衡。神经活动期间，突触释放Glu通过NMDAR与代谢型Glu受体分别激活神经元和AS，导致细胞内Ca2+增加，钙依赖性酶、环氧化酶2及
同时，神经元去极化引起细胞外K+增加，并通过AS传递到血管平滑肌细胞，从而引起血管扩张。此外，NVU低氧浓度促进糖酵解加速与AS乳酸产生反射性扩张血管。Dang等研究发现HIBI后Glu水平与脑灌注呈负相关，在HIBI早期过度累积的Glu可舒张大脑中的小动脉及静脉，促使脑血流灌注短暂增加以清除有害物质以及维持神经元的能量供应。
神经发生和血管生成是协调的，在SVZ中几乎同时发生。DG、SVZ周围的血脑屏障不存在其他内皮细胞间常见的紧密连接，具有可渗透性，允许神经元直接暴露于循环成分，血管内皮生成因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）可以促进SVZ中神经元的神经发生和内源性迁移，而NSCs又可促进血管结构形成。在缺氧条件下，HIF-1α可通过调节Notch和Wnt/β-catenin信号通路影响NSCs的分化和神经发生，并促进其下游靶基因转录生成促
2.4 HIBI后胶质细胞的神经保护作用
AS不仅为神经元网络提供必要的结构和代谢支持，而且还可调节神经元活动与神经可塑性。在结构上AS桥接神经元与血管内皮细胞形成大脑物理屏障，在功能上整合信号使NVU细胞改变其形态或功能，对神经保护至关重要，同时还可释放多种影响因子控制通路状态，从而多层次共同动态响应缺血刺激。
HIBI后神经炎症以及MG和AS激活，反应性AS具有抗炎及组织保护作用，可分泌具有抗炎性的可溶性介质及多种AS衍生介质，促进MG发挥有益作用，促进OLs分化、髓鞘形成，并促进神经元的存活。
Li等通过观察新生猪HIBI模型发现AS可在Notch信号通路调控下通过Glu转运体（EAAT2）减少Glu的累积并调节囊泡释放和突触可塑性。此外，Zheng等研究表明HIBI后AS可通过乳酸转运体（MCT-4）在缺氧条件下为神经元提供乳酸以营养、保护神经。
OLs是脑中的类固有免疫细胞，早期的一系列研究发现其发育早期在胼胝体区域富集，在中枢神经系统中参与髓鞘形成，对于保持轴突完整性不可或缺，并可支持轴突代谢以及介导某些形式的神经可塑性。在脱髓鞘后，少突胶质祖细胞迅速向病变部位迁移，随后分化为成熟的OLs包裹幸存的轴突启动修复过程。HIBI后少突胶质祖细胞还可转化为血管周围亚型，分泌更多的促血管生成因子，进而参与血管生成。
MG是大脑中主要的常驻免疫细胞，可通过吞噬作用、突触修剪、轴突生长调节、中间神经元定位及对皮质神经元与OLs营养支持等进行免疫防御及组织修复。其为出生后早期SVZ的固有细胞成分，对缺氧缺血损伤敏感，并可表现出区域特异性反应调节NSCs增殖，并对突触可塑性和神经发生至关重要。Tisuji等建立了新生小鼠MG耗竭模型，结果发现其比HIBI模型
NVU主要由血管内皮细胞、周细胞、神经元与胶质细胞等共同组成，神经活动与血流灌注紧密耦合，共同维持脑稳态平衡。神经活动期间，突触释放Glu，并通过NMDAR与代谢型Glu受体（m Glu R）分别激活神经元与AS，导致细胞内Ca2+增加、环氧化酶2（Cox2）及一氧化氮合酶（NOS）激活，进而产生前列腺素E2（PGE2）、花生四烯酸（AA）与一氧化氮等血管扩张剂。同时，神经元去极化引起细胞外K+增加，并通过AS传递到血管平滑肌，从而引起血管扩张。
3. HIBI影像评估手段
扩散加权成像（Diffusion weighted imaging，DWI）是一种基于脑组织体素内水分子随机运动测量的成像模式，HIBI早期受损部位水分子扩散受到限制，在DWI上呈高信号，较常规的磁共振序列更为敏感。扩散张量成像（Diffusion tensor imaging，DTI）的原理与DWI类似，其考虑了DWI未涉及的水分子扩散方向性的影响。
DTI常用参数分数各向异性（Fractional anisotropy，FA）可度量纤维束完整性，平均扩散率（Mean diffusivity，MD）可反映灰质内水的扩散从而度量组织密度。新形成的突触可限制灰质内水的扩散导致MD下降，而突触的产生是神经重塑的重要途径，因而不少研究使用DTI间接测量神经可塑性。但DTI基于水分子运动遵循高斯分布，其只能表征单向纤维结构，无法取得交叉纤维、纤维分支等结构的准确信息，因此无法反映精准的脑结构。
为了解析单个体素内的多个纤维取向信息，发展了一系列更高阶的扩散成像技术，包括扩散峰度成像（Diffusion kurtos isimaging，DKI）、神经突方向离散度与密度成像技术（Neurite orientation dispersion and density imaging，NODDI）、高角度分辨率扩散成像技术（High-angular-resolution diffusion imaging，HARDI）。
DKI主要用于检测水分子非高斯运动，能更准确地识别病变微观结构。平均峰度（Mean kurtosis，MK）和MD是DKI最常用的衍生参数，MD可反映组织中细胞毒性水肿的程度，而MK则对线粒体水肿以及细胞液黏度增加引起的细胞骨架结构改变敏感，能准确评价早期HIBI。Xiao等通过研究新生猪HIBI模型发现病变区域的MD值随时间延长逐渐降低，MK值逐渐升高，光学显微镜显示MK、MD匹配区与错配区神经元肿胀，电镜显示MK和MD匹配区线粒体肿胀和自噬体明显，错配区线粒体形态正常或轻度肿胀。
NODDI可提供细胞内体积和白质脱髓鞘等更重要的微观结构信息，其可区分细胞内的水（即神经突内的水）、细胞外水及脑脊液3种微环境水的扩散，并通过估计神经突的堆积密度、空间组织及几何复杂性更准确地表征组织微观结构以及更好地区分灰质与白质结构。
HARDI通过获得具有多个梯度方向和b值的扩散信息，可以识别体素内交叉纤维的方向并提供微观结构的测量，包括纤维密度及其横截面，能够反映轴突内的纤维形态及组织特性，一定程度上弥补了DTI对复杂纤维结构显示不佳的问题。但其需要较长的扫描时间，尚无法广泛运用于临床。
HIBI后血流灌注与氧合状态改变对于评估脑损伤的程度与预测患者的预后亦至关重要。磁化率加权成像（Susceptibility-weighted imaging，SWI）是一种具有高空间分辨率的三维梯度回波MRI技术，对氧合与脱氧
功能性磁共振成像（Functional magnetic resonance imaging，f MRI）可通过皮质血液氧合的相关波动来测量静息态功能连接。在正常发育的儿童中，静息态感觉运动网络通常为双侧且对称的，而围产期卒中儿童可存在单侧、不对称的感觉运动网络。在HIBI后，广泛损伤的脑半球可发生对位重组，将麻痹肢体的运动功能转移到对侧感觉运动区域。
MRI脑灌注成像可用于评估HIBI患儿脑血流与脑代谢状态。目前有两种主要的f MRI技术可用于测量脑灌注，即灌注加权成像（Perfusion-weighted imaging，PWI）和动脉自旋标记（Arterial spin labeling，ASL），前者需要外源性对比剂，临床多采用ASL，但ASL只能评价单一的脑血流量参数。
体素内非相干运动（Intravoxel incoherent motion，IVIM）基于血液微循环灌注非均匀、不规则随机运动，使用双指数模型量化毛细血管网络中血液微循环和体内组织中真实水分子的扩散来识别缺血半暗带，其作为一种非侵入性MRI灌注成像技术，有望成为研究新生儿微循环灌注的新技术。
磁共振温度成像（Magnetic resonance temperature imaging，MRTI）是一种基于质子共振频率的温度敏感性的非侵入成像技术，其使用梯度回波脉冲序列创建的相位差图像来估计谐振频率的变化，主要侧重于测量组织中的时空温度变化。此外，其相位差图像还可提供解剖信息，
酰胺质子转移（Amide proton transfer，APT）成像能够基于蛋白质和游离水之间的质子交换速率间接测量组织中的p H水平和蛋白质浓度，侧重于脑内代谢改变。HIBI前后病变区域p H值变化显著，酰胺和游离水质子的交换速率对p H敏感，能够产生较强的APT信号，有研究表明在轻至中度HIBI患儿中，脑干、小脑等重要脑结构的APT信号强度并无显著差异，这可能是血管自动调节维持了该区域血流灌注的缘故，对神经系统不良结局有一定预测作用。
HIBI是新生儿死亡及不良预后的主要原因，新生儿的神经可塑性强于成人，对出生后早期及关键时期的脑损伤恢复尤为重要，大脑可塑性受到多种因素影响，包括神经发生、突触功能及结构变化、神经与血管协调、胶质细胞形成等，为中枢神经系统再生和受损组织恢复提供治疗机会。此外，结合HIBI的神经影像学检查有助于深入了解大脑可塑性与病理之间的关系，从而为神经科学领域的研究提供新的视角，把握HIBI治疗的关键窗口，并为HIBI的治疗提供新思路。
来源：张琴，郑阳.新生儿缺氧缺血性脑损伤后大脑可塑性的相关机制及影像研究进展[J].中国临床医学影像杂志，2024，35（06）:439-443.
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