Sasanlimab是一种人源化抗PD-1单克隆抗体，可阻断PD-1与PD-L1/PD-L2的相互作用。在I期临床试验（NCT02573259）中，Sasanlimab在晚期或转移性恶性肿瘤患者中显示出持久的抗肿瘤活性和可控的安全性。此外，临床前模型和高风险NMIBC患者肿瘤样本研究表明，BCG暴露可增加PD-L1表达，从而可能导致肿瘤免疫逃逸。这为PD-(L) 1抑制剂与BCG联合治疗以提高疗效提供了有力的理论支持。基于此，Nature medicine期刊发表了一篇标题为“Sasanlimab plus BCG in BCG-naive, high-risk non-muscle invasive bladder cancer: the randomized phase 3 CREST trial”的研究，该研究旨在评估Sasanlimab联合BCG治疗BCG初治高风险NMIBC的疗效与安全性。医脉通现编译如下，以飨读者。
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研究方法
CREST试验（NCT04165317）是一项全球多中心、随机、开放性标签的Ⅲ期临床试验，在14个国家的140个中心开展。纳入标准：年龄≥18岁的成人患者，经病理证实为BCG初治的高风险NMIBC（包括T1期黏膜下浸润性肿瘤、高级别非浸润性乳头状癌（Ta）和/或CIS）；已完成Ta/T1期乳头状肿瘤的完全切除，且末次TURBT距随机分组时间≤12 周。排除标准包括：存在肌层浸润性、局部晚期或转移性尿路上皮癌，或合并膀胱外尿路上皮癌（尿道或上尿路）。
患者以1:1:1的比例随机分配至三个治疗组：A组接受Sasanlimab联合BCG诱导和维持治疗，B组接受 Sasanlimab联合BCG诱导治疗，C组则接受BCG诱导和维持治疗作为对照。随机化根据CIS存在与否和地理区域（美国、西欧和加拿大或世界其他地区）进行分层。Sasanlimab以300 mg进行皮下注射，每4周一次，最长为25个周期；BCG采用标准诱导和维持方案。（CONSORT流程图详见图1）
主要研究终点为评估A组与C组患者的无事件生存期（EFS），关键次要研究终点为评估B组与C组患者的EFS及总生存期（OS），其他次要研究终点还包括评估患者的完全缓解（CR）率、缓解持续时间，生活质量（使用EORTC QLQ-C30量表评估）以及治疗相关安全性。随后研究团队对患者进行了长期随访和科学分析，以确保结果的可靠性和临床意义。
图1. CONSORT 流程图
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研究结果
2020年1月至2021年11月期间，研究共计纳入1055例患者，将其随机分配至A组（Sasanlimab联合BCG诱导+维持治疗，n=352）、B组（Sasanlimab联合BCG诱导治疗，n=352）和C组（BCG诱导+维持治疗，n=351）。三组间的基线人口学和疾病特征大体平衡（详见表 1）。
表1. 意向性治疗人群的人口统计学特征及基线疾病特征
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主要研究终点
在2024年12月2日数据截止时，共150例患者达到EFS终点（A组61例，C组89例），A组的EFS风险较C组降低32%（HR：0.68；95% CI：0.49-0.94；P = 0.0095）；总人群EFS的中位随访时间为36.3个月，A组和C组在36个月时的EFS率分别为82.1%和74.8%，见图2a。
图2. 意向性治疗人群的EFS。（a）A组与C组；（b) B组与C组。虚线表示24个月和36个月时的EFS。
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在意向治疗人群和所有预设亚组（包括按地理区域和随机化时肿瘤分期定义的亚组）中，EFS分析结果一致，亚组分析数据详见图3。盲态独立中心审查（BICR）的敏感性分结果析进一步支持这一结论（HR：0.75；95% CI：0.52-1.06；P = 0.0517）。
图3 A组和C组在预先亚组中的EFS分析。
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关键次要终点
B组和C组的EFS率分别为27.6%和25.4%，无显著差异 ，（HR：1.16；95% CI：0.87–1.55；单侧P = 0.8439，见图2b），该结果在所有预设亚组中一致，亚组分析数据详见图4。
图4. 预先指定亚组的EFS分析。
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在最终EFS分析时进行中期OS分析，所有组共发生91例患者发生死亡（8.6%），其中A组32例、B组30例、C组29例；归因于膀胱癌死亡分别为5例、4例和10例。总人群OS的中位随访时间为40.9个月。各组间OS无显著差异，A组和C组的OS率分别9.1%和8.3%，HR值为1.13（95%CI：0.68-1.87，P=0.6791，见图5a），B组与C组的OS率分别为8.5%和8.3%，HR值为1.07（95%CI：0.64-1.79，P=0.6043，见图5b）。
图5. 意向性治疗人群的总生存期分析。（a）A组vs C组；（b）B组vs C组。
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其他次要终点
随机分组CIS的患者中，A组和C组在任意时间达到CR率分别为89.8%和85.2%（95%CI：-5.4-14.2，P=0.1878）；经活检及独立影像评估委员会（BICR）确认的CR率分别为86.6%和 85.7%；A组和C组36 个月持续CR率分别为91.7 %和67.7%，见图6。
图6 完全缓解率
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欧洲癌症研究与治疗组织核心生活质量问卷（EORTC QLQ-C30）评估结果详见图7，治疗结束时，A组全球健康状态QOL评分较基线的平均变化为- 5.7（标准差：21.27，95% CI：-8.34至-3.03）,C组为-1.0（标准差：19.68，95% CI：-3.35至1.37），两组均未达到临床显著差异阈值（≥10分）。
图7 EORTC QLQ-C30 全球健康状况随时间相对于基线的平均变化图
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安全性事件
在1055例随机化患者中，共有1047例接受了至少1剂试验治疗。各组任何级别的治疗相关不良事件（TRAEs）发生率分别为87.1%、79.0%和 70.2%，常见不良事件包括排尿困难和
表2 治疗相关不良事件
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研究结论
Sasanlimab联合BCG诱导+维持治疗BCG初治高危NMIBC患者，显著延长其EFS，尤其对伴有CIS或 T1期肿瘤的患者效果更佳。治疗总体安全可控，患者生活质量未受明显影响。这一结果为BCG初治患者提供了一种全新的膀胱保留治疗选择，有望改变现行临床实践。
参考文献：
1.Shore, N.D., Powles, T.B., Bedke, J. et al. Sasanlimab plus BCG in BCG-naive, high-risk non-muscle invasive bladder cancer: the randomized phase 3 CREST trial. Nat Med 31, 2806–2814 (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03738-z
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