作者：贵州省人民医院呼吸与危重症医学科 张湘燕 张程
美国临床和实验室标准协会(Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI)规定，最小抑菌浓度(Minimum Inhibitory Concentration，MIC)≥2ug/ml 为青霉素耐药肺炎链球菌(Penicillin Resistant StreptococcusPneumoniae，PRSP) ，MIC 为0.12-1.0ug/ml 为青霉素中度耐药(Penicillin Intermediate Streptococcus Pneumoniae，PISP)或称低度耐药肺炎链球菌，MIC≤0.06ug/ml 为青霉素敏感肺炎链球菌(Penicillin Sensitive Strepto coccus Pneumoniae，PSSP)。青霉素不敏感肺炎链球菌(Penicillin Nonsensitive Streptococcus Pneumoniae，PNSP)包括PRSP和PISP，2008 年 CLSI 对此进行了修改，按青霉素使用途径和疾病分为 3 种不同的情况：胃肠外青霉素(非脑膜炎)时≤2ug/ml 为敏感，4ug/ml 为中介敏感，≥8ug/ml 为耐药；胃肠外青霉素(脑膜炎)时 ≤0.06ug/ml 为敏感，≥ 0.12ug/ml为耐药(无中介值)；使用口服青霉素 V判定标准与 2008 年以前相同。
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张湘燕教授、主任医师、博士生导师、硕士生导师。贵州省省管专家。现任贵州省呼吸疾病研究所所长、贵州省人民医院呼吸与危重症医学科科主任。兼任中华医学会呼吸病学分会委员、感染学组成员、中国医师协会呼吸分会常委、贵州省医学会呼吸病学分会主任委员、国家自然科学基金评审专家、卫生部医院管理评价专家、卫生部首批突发公共卫生事件国家级卫生应急专家等职；《中华结核和呼吸杂志》、《中国呼吸与危重监护杂志》等七家杂志编委。
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一、 耐青霉素肺炎链球菌流行现状
肺炎链球菌感染可致非侵袭性疾病和侵袭性疾病，前者包括中耳炎、鼻窦炎和肺炎；后者主要有脓胸、菌血症、脓毒血症、脑膜炎、骨髓炎、心包炎、心内膜炎、腹膜炎和化脓性关节炎等少见感染。
随着临床上抗菌药物的广泛使用，耐青霉素肺炎链球菌的检出率呈现明显增高的趋势，因此越来越引起专家们的高度重视。
1 9 6 7 年首次在澳大利亚发现PRSP， 之后在世界各地不断检测出该类细菌。有报道 2001-2003 年欧洲 8 个国家的青霉素不敏感肺炎链球菌(Penicillin Nonsensitive Streptococcus Pneumoniae，PNSP)达到 24.6%，美国 2004-2005 年耐药监测数据显示：美国 PISP(MIC≥0.1-1ug/mL)从 1990-2000 年的 12.7%上升至 2004-2005 年的 17.9%，PRSP(MIC≥2ug/mL)从 21.5% 降至2004-2005 年的 14.6%。亚洲国家也出现类似的情况。据相关报道，日本 1998-2000 年，PISP 和 PRSP 检出率分别为 34.4% 及 49.0%，对大环内酯类药物耐药率达到 70%。近年来，由于抗菌药物的滥用，我国PNSP 感染也日趋严重。2007 年中国细菌耐药监测网(CHINET)的链球菌属耐药监测资料显示: 成人 PNSP检获率为 26.4% ，儿童 PNSP 检获率为 8.5%；刘又宁等对国内 7 个城市的 665 例成人社区获得性肺炎患者进行调查，发现肺炎链球菌检出率为10.3%，其中 PISP 占 17.4%，PRSP占 2.9%。近期国内公布的一项研究报告结果显示：5 家教学医院呼吸道感染患者 PRSP 的检出率从 2005 年的 28.6% 上升到 2010 年的 59.5%，而 5 岁以下的幼儿感染率甚至达到70.6%，说明我国目前依然面临着严重的 PRSP 感染的挑战。同时，在世界范围内，PNSP 感染也是导致肺炎病死率居高不下的重要原因。
目前， 流感是临床上常见的疾病之一，同时也是导致肺炎链球菌感染而引发肺炎发生的重要诱因。大量的临床病理学证据表明，病毒感染导致的呼吸道病变为继发细菌感染创造了条件。经典的观点认为，流感病毒感染导致正常保护性上皮层的损伤，暴露了细胞外的分子结构和基底膜成分，细菌得以定植。因此，较高的流感发生率，为全球防治因 PNSP 引起的肺炎增加了困难。
二、 PNSP 产生的原因
不合理使用抗菌药物或过量使用抗菌药物是导致 PNSP 产生的重要原因。另外，老年患者和婴幼儿患者因为机体抵抗力弱也易发生 PNSP 感染。其他的危险因素包括：集居儿和日托儿(可使 PRSP 增加 10 倍)、酗酒、居住过于拥挤、流浪汉、生活条件恶劣、长期住院患者、免疫缺陷病患者、吸烟者和病毒性呼吸道感染等。
肺炎链球菌对青霉素的耐药机制主要是通过细菌青霉素结合蛋白基因改变诱发，即通过改变细胞壁上高分子量青霉素结合蛋白(Penicillin Binding Proteins，PBP)结构，减少了其对抗菌分子的亲和性而产生。
三、 PNSP 的危害
由于交叉耐药的问题，PNSP 还对其他β-内酰胺类抗菌药物耐药。最新的耐药监测结果表明， PRSP 与β-内酰胺类存在明显的交叉耐药：我国 2001-2005 年头孢菌素类的使用量呈逐年上升趋势，而肺炎链球菌的耐药率也逐年增加，推测 PNSP 的增加可能与β-内酰胺类抗菌药物的使用量增加有关。此外，PRSP 对大环内酯类、四环素类、氟喹诺酮类亦有不同程度的耐药，选择何种抗菌药物已成为我们所面临的难题。相关资料表明：不同青霉素敏感性肺炎链球菌所致 CAP 短期死亡率不同，如 PNSP 感染明显增加短期死亡率，比 PSSP 感染的死亡率高了近 30%；尤其是老年、婴幼儿等免疫功能低下、合并有慢性疾病的患者病死率相对较高，因此PNSP 感染可严重影响 CAP 患者的临床疗效和预后，应引起高度重视。
四、 如何减少 PNSP 感染
预防或减少 PNSP 感染应做到如下几点：
1. 合理使用抗菌药物。这是减少PNSP 感染的关键，为减缓 PNSP 耐药的情况，我们应严格掌握抗菌药物使用的指征及疗程，避免过度使用抗菌药物。必要时，使用呼吸喹诺酮类进行抗菌治疗，有利于减少β-内酰胺类药物的使用以降低 PNSP 的发生；或按照“抗菌药物轮换使用”原则进行治疗。
2. 严格遵循 CAP 相关指南指导治疗，也能达到较好的减缓耐药发生的作用。
3. 大力加强疫苗的研制和使用。但使用疫苗前要充分了解当地耐药菌株的血清型，做到有的放矢，以确保疫苗可以覆盖该类细菌的血清型。
4. 参考当地肺炎链球菌耐药监测的情况， 为防治 PNSP 提供理论依据。
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