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重症哮喘占总哮喘患者的5%-10%，但其对医疗资源的占用远高于轻、中度患者。我们更加重视重度哮喘的治疗，大环内酯类是使用最广泛的的抗生素之一，其治疗呼吸疾病范围较广。大环内酯类药物治疗重度哮喘有什么新的研究及未来发展是什么呢？在中国医师协会呼吸医师分会2019年会暨第十八届中国呼吸医师论坛，南方医科大学南方医院呼吸内科蔡绍曦教授，对大环内酯类治疗重症哮喘的探索和展望进行了详细的分享。
重症哮喘的危害及定义
1. 背景：重症哮喘——不能呼吸之痛
➤全世界范围内，重症哮喘患者约占总哮喘患者的5%-10%。
➤重症哮喘急诊就医率和住院率分别是轻、中度哮喘患者的15和20倍。
➤重症哮喘控制水平差，严重影响患者生活质量，是哮喘致残、致死的主要原因。
2. 定义
重度哮喘的定义：在过去一年中，需要使用全球哮喘防治创议（GINA）建议的第4级或第5级哮喘药物治疗才能够维持控制，或即使在上述治疗下仍表现为“未控制”哮喘。
其中第1级、第2级及大部分的第3级患者，若吸入技术正确，则依从性良好。
图1 哮喘治疗方案
3. 对气道的影响
重症哮喘存在持续严重的、未被控制的气道炎症。患者气道结构常发生不可逆改变。
图2 哮喘气道变化情况
4. 对激素反应性低
重症哮喘治疗时，对激素敏感性降低的机制包括：
➤微生物因素如病毒、超级抗原；
➤抽烟等诱发氧化应激；
➤肥胖导致氧化应激；
➤维生素D缺乏；
➤过敏原。
重症哮喘的疾病性质
1. 表型
表型指生物体由基因型和环境相互作用后而被观察到的特征；内型指通过一个特殊的可以识别的生物途径来解释表型中观察到的特征，即从发病机制层面反映哮喘的本质。
重症哮喘是一种异质性疾病，从基因开始，与后天环境、患者本身综合作用后，最终形成了重症哮喘不同的表型。
表1 重症哮喘的表型
2. 表型分类
（1）TH2样和非TH2样哮喘表型
图3 TH2样和非TH2样哮喘表型
（2）痰嗜酸性粒细胞划分的哮喘表型
图4 依据痰嗜酸性粒细胞划分的哮喘表型
（3）聚类分析划分哮喘表型
图5 聚类分析划分哮喘表型
（4）重症哮喘表型的临床特征及治疗反应性
表2 重症哮喘表型的临床特征及治疗反应性
严重哮喘的治疗现状
1. 我国71.4%的哮喘患者未达到完全控制
我国哮喘研究协作组2015-2016年组织进行的多中心横断面研究（CARY-2015-01），覆盖全国大陆地区（除西藏外）30个省市，共纳入3875例14~99岁门诊哮喘患者。
门诊哮喘患者控制情况如下：
➤完全控制的有28.50%；
➤部分控制的有50.40%；
➤未控制的有21.00%。
其中，部分控制及未控制的患者中，有71.4%哮喘患者未达到完全控制人群中有63.6%的患病学生在过去一年因哮喘发作误学，18.4%的哮喘患者在过去的一年中因哮喘发作而误工。
2. 哮喘控制不佳相关事件
（1）住院患者占26.40%，急诊占22.40%。
（2）多数重症哮喘合并更严重的焦虑、抑郁。
表3 哮喘控制水平的评估
（3）影响哮喘的控制因素
药物因素、共患疾病、环境因素、依从性差等。
（4）哮喘预后不良的风险因素（未来风险）
潜在的可改变哮喘急性发作的独立风险因素：
①未控制的哮喘症状；
②过量使用SABA（＞1×200剂量灌/月）；
③不充分的ICS治疗；未处方的ICS治疗；依从性不好：不正确的吸入技术；
④底FEV₁，尤其是＜60%预测值时；
⑤重要的心里和社会经济学问题；
⑥吸烟：如果是过敏性哮喘暴露于过敏原；
⑦并发症：肥胖、鼻窦炎、确诊的食物过敏；
⑧痰或血中嗜酸性粒细胞增多；
⑨怀孕。
（5）其他哮喘急性发作主要独立风险因素
①曾有过气管插管或因哮喘在ICU治疗；
②过去12个月内≥1次严重哮喘发作。
（6）发展为气流受阻的风险因素
①缺乏ICS治疗；
②吸烟：长期高剂量和/或高效能ICS：同时使用P450抑制剂；。
③低初始FEV1，慢性粘液高分泌状态：痰液或血液嗜酸性粒细胞增多。
（7）药物副作用风险因素
①系统性：经常口服激素（OCS），高剂量、高效能ICS，同时使用P450抑制剂；
②局部性：高剂量或高效能ICS，吸入技术欠佳。
有上述风险因素的一项或多项，即可增加哮喘急性发作的风险，即使症状控制良好的患者。
重症哮喘的治疗
1.当前的治疗
图6 重症哮喘当前的治疗
2.大环内酯类治疗中性粒细胞性重症哮喘
大环内酯类治疗中性粒细胞性重症哮喘机制，如下图：
图7 大环内酯类治疗中性粒细胞性重症哮喘
3. 重症哮喘气道炎症表型及所占比例
图8 重症哮喘气道炎症表型及比例
4. 未控制的哮喘治疗流程
图9 未控制哮喘的治疗流程
大环内酯类抗生素治疗
1. 分类
（1）14元大环内酯类：包括红霉素、克拉霉素、喹红霉素、泰利霉素。
（2）15元大环内酯类：阿奇霉素。
（3）16元大环内酯类：艾迪霉素、交沙霉素。
2. 抗菌外作用
大环内酯类用于呼吸道疾病，除抗菌外，还可缓解多种呼吸道疾病症状。
表4 大环内酯类缓解多种呼吸道疾病症状
3. 作用机制：大环内酯类对炎症气道的作用
（1）对上皮细胞的作用
①抗分泌作用
②抑制离子转运
③减少粘液分泌
④增强上皮细胞屏障
⑤促进粘膜纤毛运动
⑥增强紧密接头
⑦增加β-抵御素
⑧降低炎症因子的产生
⑨降低粘附分子的表达
（2）对病原体的作用
①降低细菌粘附
②减少毒力因子的产生
③抑制细菌生物膜
④抑制群体感应细胞间的信息交流
（3）对炎症细胞的作用
①抗炎作用
②降低促炎症反应细胞因子产生
③降低粘附分子的表达
④减少化学介质的释放
⑤减少活性氧簇的产生
⑥促进炎症细胞凋亡
4. 研究支持
（1）大环内酯的免疫调节作用降低促炎细胞因子的表达
（2）克拉霉素减少被动吸烟小鼠肺部促炎症因子的表达
①使用克拉霉素可以显著降低IL-17、KC、GM-CSF和MMP-9的表达水平。
②使用克拉霉素可以显著降低巨噬细胞和中性粒细胞的水平。
（3）克拉霉素降低激素敏感性哮喘的炎症细胞水平
克拉霉素可以显著降低一直嗜酸中性粒细胞（p＜0.01）和嗜酸性粒细胞水平（p＜0.001），并显著降低总细胞数（p＜0.001）。
（4）克拉霉素显著缩短哮喘急性发作持续时间
联合克拉霉素治疗哮喘急性发作可缩短哮喘发作时间（5.0±1天vs7.5±1天，p＜0.0001）。
（5）大环内酯类治疗哮喘相关研究荟萃分析
相对比安慰剂，大环内酯类可显著改善患者的呼气峰流量、哮喘症状、生活质量、气道高反应性。
（6）阿奇霉素治疗反复性未控制哮喘
①阿奇霉素减少哮喘急性发作（阿奇霉素VS安慰剂：1.07次/患者/年[95%CI 0.85-1.29] VS 1.86次/患者/年[1.54-2.18]）。
②哮喘发作发生率比值IRR为0.59[95%CI 0.47-0.74：p＜0.0001]。
③阿奇霉素显著改善哮喘患者的生活质量（所有类型量表）
小结
➤重症哮喘占总哮喘患者的5%-10%，但其对医疗资源的占用远高于轻、中度患者；
➤重症哮喘是一种异质性疾病，可表现出不同的表型；
➤重症哮喘使用GINA 4-5级治疗可能控制不佳，需添加辅助治疗；
➤应用大环内酯类抗生素，有可能改善难治性哮喘患者的呼吸功能、症状控制、生活质量等。
专题链接>>>中国医师协会呼吸医师分会年会2019暨第十八届中国呼吸医师论坛
参考文献：
[1] K,F Chung, et al. Eur Respir J. 2014;43:343-373.
[2] 林江涛.中华哮喘杂志（单子版），2011（1）:1-7.
[3] Hoskins, G, et al, Thorax, 2000, 55（1）：p 19-24.
[4] 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组，中华哮喘联盟.中华结核和呼吸杂志，2017，40（11）:813-829.
[5] Global initiative for Asthma Global Strategy for Asthma Management and prevention,2019.
[6] Tubby, Carclyn, et al. Clinical Science 1217(2011):285-296.
[7] Wenzel and E Sally. Nature Medicine 18.5(2012):716-725.
[8] Moor WC, et al. Am J Respir Crit Care Med,2010,181:315-323.
[9] 林江涛，王文巧等. 中华结核和呼吸杂志，2017,40（7）494-498.
[10] 张永明, 林江涛, 苏楠, et al. 支气管哮喘患者气道炎症表型研究[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2015, 38(5):348-351.
[11]Brusselle G G, Joos G. Gurrent Opirion in Pulmanary Medicine ,2014, 20（1）：95-102.
[12] Kanch S & Rubin BK. Clinical Microbiology Reviews. 2010. 23（3）:590-615.
[13] Ballow J Allergy Clin Immunol 2009;118:1209-15.
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