特发性肺纤维化（IPF）是一种病因未明的慢性进展性纤维化肺疾病，从诊断开始中位生存期仅2~3年。部分患者在短期内可出现急性呼吸功能恶化，称之为IPF急性加重（AE-IPF），预后非常差，是IPF患者死亡的重要原因。AE-IPF如何诊断，如何治疗？我们来看看最新发布的《特发性肺纤维化急性加重诊断和治疗中国专家共识》。

何为AE-IPF？

AE-IPF其定义为IPF患者在短期内出现显著的急性呼吸功能恶化，主要特征为胸部高分辨率CT（HRCT）在原来普通型间质性肺炎（UIP）背景上新出现双肺弥漫性磨玻璃影（GGO）和（或）实变影。AE-IPF诊断标准包括：（1）既往或当前诊断IPF；（2）通常在1个月内发生的呼吸困难急性恶化或进展；（3）胸部HRCT表现为在原来网状阴影或蜂窝影等UIP型表现背景上新出现双肺弥漫性GGO和（或）实变影；（4）排除心力衰竭或液体负荷过重。

AE-IPF的危险因素包括感染、胃内容物的微量误吸、胸部及其他外科手术和操作、基础肺功能、空气污染、肺动脉高压、体质指数升高、冠状动脉性疾病和免疫抑制剂治疗等。

AE-IPF的诊断标准和流程是什么？

对于已经诊断或当前诊断IPF者，如果满足以下条件，则可做出诊断：（1）通常在1个月内出现了临床上显著的急性呼吸困难加重；（2）胸部HRCT证实在原来UIP型改变背景上双肺新出现GGO和（或）实变影；（3）排除心力衰竭或液体负荷过重导致的呼吸功能恶化或急性肺水肿。

图1 AE-IPF诊断流程

注：IPF为特发性肺纤维化；AE-IPF为IPF急性加重；HRCT为高分辨率CT；GGO为磨玻璃影；BNP为脑钠肽

对IPF患者出现急性呼吸困难加重，临床怀疑急性加重，首先通过病史询问、体格检查、实验室及胸片检查，明确有无肺外病变如气胸或胸腔积液等。如果存在肺外病变，则不是AE-IPF；如无肺外病变，则检查胸部HRCT（必要时行CTPA以排除肺栓塞）证实新出现双肺GGO和（或）实变影，通过相关检查（BNP和心脏彩色超声等）明确是否存在心力衰竭和液体负荷过重，如果存在则不是AE-IPF；如无心力衰竭和液体负荷过重，则可诊断AE-IPF。最后，对符合AE-IPF诊断的患者，需要仔细寻找有无如感染、药物毒性、手术/操作史及误吸等触发因素，存在触发因素则为已知原因AE-IPF，如无诱发因素的则为特发性AE-IPF。

鉴别诊断的疾病包括静脉血栓栓塞、感染、心力衰竭和肺动脉高压。

如何预防AE-IPF？

首先需要预防呼吸道感染，注射流感病毒和肺炎疫苗被认为是有效的预防呼吸道感染的重要措施。在IPF伴急性呼吸衰竭需要机械通气支持的患者，可采用保护性肺通气策略（低潮气量）和无创通气模式。

稳定期IPF患者使用抗纤维化制剂尼达尼布可降低急性加重的发生率。另外，稳定期患者尽量避免使用激素和（或）免疫抑制剂，以减少感染机会，从而避免感染导致AE-IPF的发生。对临床上已经使用激素治疗的IPF患者，应考虑使用复方新诺明预防机会性肺孢子菌感染（表1）。

表1 特发性肺纤维化急性加重的预防措施推荐

注：+为考虑使用，在大多数患者中潜在获益超过潜在危害；+/－为考虑使用，在某些患者结合临床状况认为获益和危害平衡；－/+为不考虑使用，在大多数患者结合临床状况认为获益和危害平衡；－为不考虑使用，在大多数患者中缺乏支持临床获益的证据

AE-IPF如何治疗？

所有患者均需要支持治疗来缓解低氧血症和减轻呼吸急促和咳嗽等症状。

1．对症支持治疗

所有AE-IPF患者都需要支持治疗。

（1）氧疗

患者通常需要高浓度吸氧来维持脉氧饱和度（SpO2）在90%以上。急性缺氧性呼吸衰竭不伴有高碳酸血症的患者，可采用经鼻导管的高流量氧疗来维持动脉血氧饱和度，改善患者呼吸困难和咳嗽的症状。必要时可选择面罩供氧和（或）无创呼吸机纯氧供给。

（2）缓解呼吸困难

经鼻导管、面罩或高流量吸氧可在一定程度上缓解低氧血症引起的呼吸困难。但AE-IPF引起的呼吸困难往往是难治性的，建议在氧疗的基础上，采用姑息性的治疗策略，可能有助于缓解症状。

（3）预防VTE

住院患者AE-IPF发生静脉血栓栓塞的风险增加，应该常规采取预防住院患者VTE的措施，如弹力袜、间断性使用双下肢气压泵和低分子量肝素等。

（4）机械通气

目前认为有创机械通气并不能使AE-IPF患者获益，但无创通气对于出现部分呼吸衰竭的AE-IPF患者是可行的，特别是呼吸末正压通气可使AE-IPF患者的PaO2/FiO2明显上升，改善患者的氧合状态。

对于满足肺移植标准的AE-IPF患者来说，单独机械通气或联合体外膜氧合（ECMO）都是使AE-IPF患者顺利过渡到肺移植的合理方案，联合ECMO可为可能死亡的AE-IPF患者提供生存的机会。

2．药物治疗

（1）糖皮质激素

建议根据AE-IPF是否存在已知原因（如感染、手术/操作后、药物毒性、误吸等），是否存在合并症、疾病严重程度等因素综合考虑，制定激素治疗方案。

激素的起始剂量范围可从口服泼尼松（1 mg•kg－1•d－1）到静脉滴注甲泼尼龙（500~1 000 mg/d、连用3 d），然后减为泼尼松或等效剂量激素，根据患者病情和治疗反应，在4~8周逐步减至维持量。

对激素治疗有临床疗效的患者，在数周到数月内缓慢减量，并且要密切随访，防止复发。有研究提示，IPF患者无论其是否发生急性加重，稳定期避免使用激素有利于延长自然病程。

（2）抗感染治疗

建议抗生素使用原则开始时广覆盖，包括兼顾非典型病原体，如果培养或检测鉴定出某种特殊病原体，则应缩小抗生素的范围，针对性使用抗生素。对于病原体检测阴性患者，建议抗生素的疗程一般为1~2周。另外，有研究认为AE-IPF患者外周血PCT水平可以指导抗生素使用，缩短抗生素使用的疗程。

（3）抗肺纤维化治疗

建议如果患者在AE-IPF发病前已经使用抗纤维化治疗，则继续使用；对于AE-IPF发病前未使用者，建议根据患者的病情及治疗意愿，充分沟通后使用；或者在急性加重病情缓解、影像学吸收好转后开始使用抗纤维化治疗。

（4）抑酸治疗

如果患者在急性加重前已经使用抑酸药，建议继续使用；对于入院时未使用抑酸药患者来说，应遵照应激性溃疡预防的指南，首选质子泵抑制剂，其次可选用硫糖铝或抗酸剂。

3．肺移植

目前，肺移植可能是唯一可以治愈AE-IPF、并延长患者生存期的有效的治疗方法。推荐稳定期IPF患者应该在疾病早期在肺移植中心进行全面评估，以便急性加重发生后尽早进行肺移植。

4．姑息性治疗

姑息性治疗对于减轻呼吸困难和咳嗽的症状和缓解患者及家属的压力非常重要。

减轻呼吸困难的姑息性治疗策略，包括放松技巧及使用苯二氮䓬类镇静药，使用无创通气可明显减轻呼吸困难。咳嗽也是AE-IPF患者的主要症状之一，ILD相关的慢性难治性咳嗽治疗相关证据有限，必要时可考虑使用阿片类药物。

总结与推荐：

对疑诊AE-IPF患者，推荐按以下标准诊断：（1）已经诊断IPF（或在急性呼吸恶化时诊断）；（2）急性恶化的持续时间通常少于1个月；（3）胸部HRCT证实在原来UIP型（即双肺基底部网状阴影伴蜂窝样改变或伴牵拉性支气管扩张）背景上出现新的双侧GGO和（或）实变影；（4）呼吸困难的恶化不能用心力衰竭或液体负荷过重解释。

对疑诊AE-IPF患者临床评估，推荐重视识别导致呼吸功能下降触发因素和可能原因，是否存在感染、VTE和心力衰竭等。

对疑诊AE-IPF患者，推荐血细胞计数分类、BNP、肌钙蛋白、D-二聚体等检查。推荐肺部感染病原体检测包括痰和血培养、尿肺炎链球菌和军团菌抗原检测、呼吸道分泌物快速流感抗原测试（流感爆发季节）和PCR方法检测呼吸道病毒。

对临床怀疑AE-IPF，推荐所有患者均应进行胸部HRCT检查；如临床怀疑VTE的患者，建议CTPA以排除肺栓塞。

对临床疑诊AE-IPF患者，即使患者能够耐受支气管镜检查，建议谨慎考虑是否需要进行BAL评估肺部感染和恶性肿瘤；不建议进行TBLB和外科肺活检。

推荐氧疗和缓解呼吸急促症状等支持治疗用于AE-IPF患者治疗

目前激素仍然是AE-IPF患者主要的治疗药物，建议酌情使用全身性激素治疗

在AE-IPF的起始治疗，推荐使用广谱抗生素，包括覆盖非典型病原体。如果鉴定出某种微生物，应该针对性使用抗生素。

目前缺乏尼达尼布或吡非尼酮治疗AE-IPF临床证据，建议患者继续原来的基线治疗方案。

基于现有的临床证据和临床实践经验，对于大多数AE-IPF患者不推荐使用机械通气；对极少数可能行肺移植患者，建议机械通气支持，以便过渡到肺移植。

来源：特发性肺纤维化急性加重诊断和治疗中国专家共识. 中华医学杂志, 2019,99(26) : 2014-2023.

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