2019年美国胸科学会（ATS 2019）年会正在进行，此次大会上北京安贞医院呼吸与危重症医学科朱光发教授团队探讨了LL-37及其类似物FF/CAP18在感染诱导的肺损伤中的作用及机制，研究入选会议壁报，医脉通在本次大会上对研究的第一作者张文美医生。

医脉通：张老师您好，能不能请您介绍一下您壁报的主要研究内容以及临床意义？

张文美医生：您好！感染可引起急性肺损伤，既往研究表明抗菌肽LL 37具有抗炎及抗菌作用，但在感染诱导的肺损伤中的作用及作用机制并不清楚，本研究针对这一科学问题进行了探索。首先，我们通过盲肠结扎及穿孔以构建感染诱导急性肺损伤小鼠模型，随后予重组小鼠骨调素处理，尾静脉注射抗菌肽LL 37及其类似物，发现抗菌肽LL37及其类似物可抑制感染诱导肺损伤过程中炎症因子（IL-1β、IL-6）表达及分泌，器官损伤标志物（ALT、AST、LDH）表达，减轻肺组织损伤；进一步体内外实验发现抗菌肽LL 37及其类似物可抑制中性粒粒细胞浸润及迁移；体外细胞实验发现抗菌肽LL 37及其类似物主要通过p-FAK、p-ERK及p-P38信号通路调控中性粒细胞迁移。因此本研究得出结论，在感染诱导的急性肺损伤中，抗菌肽LL 37可通过p-FAK、p-ERK及p-P38信号通路抑制中性粒细胞浸润及迁移，抑制炎症反应，减轻肺组织损伤。本研究对感染诱导肺损伤的治疗提出一些新思路。

医脉通：请问一下您这次ATS会议还有一些您比较关注的内容？

张文美医生：我对肺血管疾病比较感兴趣，尤其是肺动脉高压，今天上午听了一些相关的会议报告，轻度肺动脉压力升高（21~24mmHg）患者在临床比较常见，研究表明这些患者有可能发展为肺动脉高压，但这些患者是否诊断肺动脉高压及是否予以抗肺动脉高压治疗存在争议，在大会中参会人员就目前研究进展进行积极讨论，让我受益颇多。

医脉通：谢谢。

附：

研究简介

脓毒症可导致急性肺损伤。LL-37是一种参与抗炎的小阳离子宿主防御肽。在此项研究中，假设抗菌肽LL-37在在减轻感染引起的急性肺损伤的发展中起保护作用。

通过盲肠结扎及穿孔以构建感染诱导40例急性肺损伤雄性小鼠模型，随后予重组小鼠骨调素处理。肽LL-37，LL-37类似物（FF/CAP18，称为sLL-37）或生理盐水静脉注射至小鼠中20小时。之后通过RT-PCR、ELISA或组织学分析检测促炎细胞因子（IL-6和IL-1β），急性器官损伤标记物（丙氨酸氨基转移酶[ALT]，天冬氨酸氨基转移酶[AST]和乳酸脱氢酶[LDH]），中性粒细胞浸润标记物（髓过氧化物酶[MPO]）。此外，通过蛋白质印迹检测分化的HL-60细胞中的中性粒细胞迁移和迁移相关因子（粘着斑激酶[FAK]，ERK和P38）的表达。

感染小鼠上调IL-6、IL-1β、ALT、AST、LDH、MPO、p-FAK、p-ERK和p-P38，中性粒细胞浸润和中性粒细胞样HL-60细胞浸润。相反，肽LL-37和sLL-37抑制了相关改变。与感染小鼠相比，用LL-37和sLL-37处理的小鼠中促炎细胞因子，器官损伤标记物，MPO和浸润的中性粒细胞减少。 此外，LL-37和sLL-37可以抑制中性粒细胞样HL-60细胞迁移和p-FAK、p-ERK和p-P38蛋白的活化。

在感染诱导的急性肺损伤中，抗菌肽LL 37及其类似物可通过p-FAK、p-ERK及p-P38信号通路抑制中性粒细胞浸润及迁移，抑制炎症反应，减轻肺组织损伤。

研究摘要

Introduction: Sepsis can result in acute lung injury. LL-37 is a small cationic host defense peptide involved in anti-inflammatory. In the current study, it was hypothesized that antimicrobial peptide LL-37 could play a protective role in attenuating the progression of sepsis-induced acute lung injury. 

Methods: Forty male C57BL/6 mice were induced into sepsis using cecal ligation and puncture, and subsequently administered with recombinant mouse osteopontin (rmOPN). Peptides LL-37, the LL-37 analog (FF/CAP18, called sLL-37), or normal saline was intravenously administered into septic mice for 20 hours. Then, proinflammatory cytokines (IL-6 and IL-1β), acute organ injury markers (alanine aminotransferase [ALT], aspartate aminotransferase [AST], and lactate dehydrogenase [LDH]), the neutrophil infiltration marker (myeloperoxidase [MPO]), and neutrophil infiltration were detected by RT-PCR, ELISA or histologic analysis. Furthermore, the neutrophil migration and expression of migration-related factors (focal adhesion kinase [FAK], ERK and P38) in differentiated HL-60 cells were detected by western blot.

Results: Septic mice had upregulated IL-6, IL-1β, ALT, AST, LDH, MPO, p-FAK, p-ERK and p-P38, infiltrated neutrophils and migrated neutrophil-like HL-60 cells. In the contrast, the administration of peptide LL-37 and sLL-37 inhibited all these changes. Compared with septic mice, it was found that proinflammatory cytokines, organ injury markers, MPO and infiltrated neutrophils decreased in mice treated with LL-37 and sLL-37. In addition, the migrated neutrophil-likeHL-60 cells, and activated p-FAK, p-ERK and p-P38 proteins were suppressed by LL-37 and sLL-37treatments. 

Conclusions: Peptide LL-37 and its analog sLL-37 attenuated the progression of sepsis-induced acute lung injury by inhibiting neutrophil infiltration and migration through the FAK, ERK, and P38 pathways.

专题报道链接>>>2019年美国胸科学会年会

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