抑郁症（MDD）影响全球超过3.8亿人，并持续造成巨大的全球社会和经济负担。作为导致残疾的主要原因之一，抑郁症具有慢性化、复发率高和功能进行性下降等特征。即使首次发作后达到临床缓解，患者的终生复发率约为50%–85%。这提示，抑郁症并非一过性的情感发作，而是一种伴随生物学进展的系统性疾病。

每次抑郁发作都会对大脑造成累积性损伤，放大潜在病理机制并加速神经生物学恶化。神经影像学和分子研究一致显示，抑郁症患者存在海马和前额叶皮质体积缩小、神经元丢失、神经发生减少及突触可塑性受损，同时伴有神经炎症和神经毒性加剧。这些发现共同提示，将抑郁症理解为一种系统性脑疾病最为恰当：其发生发展由炎症、免疫失调和神经修复受损等进行性且相互作用的过程所驱动。

疾病修正治疗（DMT）的概念为理解和治疗抑郁症提供了一个新框架。DMT被定义为能够改变或调节疾病潜在病理生理过程的干预，其目标不仅是缓解症状，还要延缓、阻止乃至逆转疾病的生物学进展。

这一概念源于多发性硬化（MS）治疗领域的里程碑式成功：1993年，干扰素β获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，成为首个能够改变MS自然病程的治疗。此后，DMT范式通过将治疗目标从短暂控制转向长期改变疾病轨迹，重塑了多种疾病的治疗策略，涵盖阿尔茨海默病、帕金森病、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮等。

与之类似，抑郁症也具有其中许多生物学和临床特征，包括慢性进展、复发、神经可塑性受损和持续性炎症。因此，将DMT框架应用于抑郁症不仅在理论上具有一致性，而且十分迫切。

长期以来，包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）在内的传统抗抑郁药一直是抑郁症管理的基石。这些药物通过调节单胺能神经传递，可有效减轻很多患者的心境症状。治疗停止后，免疫失衡和神经炎症等疾病潜在机制会再次活跃，从而导致复发。

相比之下，DMT则旨在直接靶向这些根本机制，恢复免疫平衡、减轻神经毒性，并重建适应性神经可塑性。从症状控制转向疾病修正，代表精神医学领域的一次概念演进，可与神经病学领域的类似转变相提并论。表1概述了抑郁症疾病修正所涉及的主要病理生理领域和代表性治疗策略。

表1. 抑郁症的病理生理靶点与疾病修正治疗策略

注：所列治疗干预处于不同的临床开发阶段，从已获批治疗到临床前或实验性方法不等。AMPA：α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸；BBB：血脑屏障；BDNF：脑源性神经营养因子；CIRS：代偿性免疫调节系统；CREB：cAMP反应元件结合蛋白；CRP：C反应蛋白；DMN：默认模式网络；5-HT₂A：5-羟色胺2A受体；FMT：粪菌移植；GABA：γ-氨基丁酸；HPA：下丘脑-垂体-肾上腺轴；IL：白细胞介素；IRS：免疫-炎症反应系统；JAK–STAT：Janus激酶/信号转导与转录激活因子；LPS：脂多糖；LTP/LTD：长时程增强/长时程抑制；mTOR：哺乳动物雷帕霉素靶蛋白；NAC：N-乙酰半胱氨酸；NAc：伏隔核；NF-κB：核因子κB；NLRP3：含NOD、LRR及pyrin结构域蛋白3；NMDA：N-甲基-D-天冬氨酸；PFC：前额叶皮质；ROS/NO：活性氧/一氧化氮；SCFAs：短链脂肪酸；TLR4：Toll样受体4；TNF：肿瘤坏死因子；TrkB：原肌球蛋白受体激酶B；VNS：迷走神经刺激；VTA：腹侧被盖区。

病理生理层面，近年来的神经科学进展逐步揭示了抑郁症复杂的病理机制，主要涉及神经营养支持不足、神经可塑性受损及慢性神经炎症。因此，抑郁症的DMT路径聚焦于恢复免疫平衡和增强神经可塑性的干预。

★ 抗炎方案

抗炎策略已显示出令人鼓舞的结果，尤其是在炎症生物标志物升高的患者中。例如，使用单克隆抗体阻断白细胞介素-6（IL-6），可改善伴炎症性共病患者的心境和快感缺失。近期meta分析证据进一步提示，外周白细胞介素-23/T辅助细胞17（IL-23/Th17）轴的激活，提示IL-23/Th17轴可能成为分层抗炎干预的相关靶点。同样，英夫利西单抗等TNF-α拮抗剂在基线C反应蛋白较高的患者中显示出抗抑郁效应。JAK/STAT抑制剂（如托法替布）通过抑制小胶质细胞活化并恢复BDNF水平，在临床前研究中显示出疗效；吡格列酮等PPAR-γ激动剂则可调节NF-κB信号，并促进巨噬细胞向抗炎表型极化。米诺环素和N-乙酰半胱氨酸（NAC）等药物可通过减轻氧化应激和胶质细胞激活，兼具控制炎症和增强神经营养支持的作用。

除药物干预外，迷走神经刺激（VNS）等生物学调节手段可通过胆碱能抗炎反射发挥抗炎作用，并已在难治性抑郁症中显示获益。

此外，通过益生菌、短链脂肪酸补充等方法调节肠道微生物群的肠-脑轴干预，可能部分通过免疫调节机制影响心境调节。在此基础上，作为一种更直接靶向微生物组的策略，粪菌移植（FMT）近来也被用于抑郁症辅助干预的随机对照试验，且初步证据提示其可能改善症状。

★ 神经可塑性

如果说炎症失调是进入疾病修正的一条路径，那么神经可塑性受损则是另一条路径。氯胺酮快速抗抑郁效应的发现，标志着该领域的一次重大转变。氯胺酮和艾司氯胺酮可增强谷氨酸能信号并激活AMPA-BDNF-mTOR通路，从而恢复突触连接，并在数小时内改善心境。近期证据还提示阿片信号也参与其中，支持内源性阿片系统可能在抑郁症及相关治疗策略中发挥作用。尽管Rapastinel等下一代NMDA调节剂未达到Ⅲ期临床试验终点，但它们推动了人们对「突触再激活作为疾病修正机制」的认识。值得注意的是，腺苷信号也已被确定为一种快速神经调节机制，能够通过调节突触传递和神经环路活动产生快速抗抑郁效应；这提示，在抑郁症相关神经网络中实现快速状态切换，还可能存在另一条通路。

以神经类固醇为基础的干预，包括布瑞诺龙和祖拉诺龙，代表另一条修复路径。二者作为GABA_A受体正向别构调节剂，可重新校准兴奋-抑制平衡，使应激轴稳态恢复正常，从而在产后抑郁和应激相关抑郁中实现一种生物学「重置」。以裸盖菇素为代表的迷幻药，则提供了另一种神经修复途径。它们通过激活5-HT2A受体，诱导持久的结构与功能性神经可塑性重塑，从而有助于难治性抑郁症获得长期缓解。

其他新兴方向还包括靶向外侧缰核内星形胶质细胞-神经元相互作用；临床前模型显示，抑制内向整流钾通道Kir4.1可减少病理性神经元爆发并产生抗抑郁样效应，LYS05及相关化合物目前正处于早期药物研发阶段。与此同时，靶向BDNF信号的基因治疗策略也在探索之中，旨在从分子层面直接恢复神经营养支持。总体而言，这些方法体现了神经修复型DMT的理念：其目标不只是改善心境，还包括重建神经完整性、恢复网络功能，以及改变抑郁症的长期轨迹。

神经调控技术可能同时影响抑郁症的炎症维度和神经可塑性维度，但其主要作用在于调节神经环路功能与可塑性。重复经颅磁刺激（rTMS）、经颅直流电刺激（tDCS）、聚焦超声（FUS）和深部脑刺激（DBS）等技术已显示出重组大尺度脑网络、恢复额叶-边缘系统连接的能力，从而减轻心境和认知症状。新兴证据还提示，其中一些干预可通过调节小胶质细胞及自主神经-免疫通路，间接减弱神经炎症活动。图1展示了一个整合性框架，将抑郁症的DMT中的神经炎症调节、神经可塑性恢复与长期疾病管理联系起来。

图1  抑郁症疾病修正的概念框架。该图展示神经炎症调节与神经可塑性恢复之间的相互作用，二者共同构成疾病修正治疗（DMT）的双重机制基础。外周免疫激活和中枢神经炎症会损害神经元可塑性，而神经修复及免疫调节干预可恢复稳态。下层表示疾病管理策略，包括精准分层、多模式联合治疗和长期康复

免疫-炎症调节与神经可塑性恢复的整合构成了抑郁症疾病修正的机制基础（图1）。未来的DMT研发很可能侧重多机制或联合策略，而非单一通路方案。将抗炎药物（如PPAR-γ激动剂）与神经修复治疗（如氯胺酮或裸盖菇素）联用，可能产生协同效应：在减轻炎症所致神经毒性的同时，促进突触和结构修复。这类「鸡尾酒式」方案类似肿瘤学和神经退行性疾病领域的成功范式；在这些领域，联用作用于互补机制的药物已被证明优于单药治疗。在抑郁症中，此类多维干预可能超越药物治疗本身，纳入心理治疗、行为干预和神经调控等组成部分，共同促进生物学与功能恢复。

需要强调的是，DMT不同于传统抗抑郁策略；后者主要旨在实现症状缓解、维持治疗和预防复发。相比之下，DMT被设想为靶向潜在疾病过程，可能改变疾病的长期轨迹，而不只是暂时缓解症状。

与此同时，数字生物标志物和持续监测技术的发展，也在改变DMT进入临床实践的方式。近期研究还表明，居家神经调控具有可行性。借助可穿戴传感器、基于智能手机的评估和生态瞬时评估，可以实时捕捉复发的早期信号或应激轴激活，并据此在不同疾病阶段对治疗作出适应性调整。将这些数字表型与药物或神经调控类DMT相结合，或有助于在疾病进程的不同阶段动态维持免疫和神经稳态。

DMT还可能前移至预防阶段，面向抑郁症风险较高的人群，如具有家族易感性、早期应激反应性或阈下抑郁症状者，以延缓甚至预防重性抑郁发作。上述方向共同指向一种由精准理念驱动、多维度且更具主动性的抑郁症管理模式。其中，基于个体生物学特征的治疗决策、持续监测和早期干预，被视为实现真正疾病修正的基础。

然而，DMT要在抑郁症领域实现转化应用，仍有几项关键问题有待解决。

首先，现有的生物学分型尚不完善，目前也缺乏统一标准来区分真正获得疾病修正效应者与仅有症状改善者。纵向试验和延迟启动试验设计已在阿尔茨海默病和帕金森病研究中得到有效应用。通过观察治疗撤除后获益能否持续，这类设计有助于判断干预是否真正产生了疾病修正效应。

长期安全性和实际可行性也是重要制约因素。氯胺酮等快速起效药物可能带来误用和认知损害风险；TNF-α拮抗剂等生物制剂则可能增加感染风险，同时费用高昂。目前的研发方向包括安全性更好的对映异构体、缓释制剂和精准给药方案，这些探索或有助于缓解上述问题。

心理社会因素对疾病修正的调节作用同样尚未得到充分重视。应激性生活事件和长期社会逆境可通过下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）-免疫-表观遗传轴再次激活炎症反应，从而抵消DMT带来的生物学获益。将药物DMT与心理治疗、应激调节和数字认知训练相结合的整合模式，有时也被称为“DMT+”。这类模式旨在维持心理社会层面的稳定，使已经取得的生物学修复得以延续。

此外，判断是否实现疾病修正不能只依赖症状量表。相应的结局指标还应涵盖功能恢复、认知变化轨迹，以及海马体积得以维持、炎症水平恢复正常等生物学标志。

综上，抑郁症具备实现疾病修正的三个核心条件：明确的生物学基础、进行性病程，以及可测量的长期结局。靶向炎症、免疫失衡和神经可塑性的机制导向型干预，其相关证据正在迅速积累，临床可行性也逐步显现。这些进展共同奠定了概念和实践基础，推动抑郁症治疗从短期症状控制转向长期疾病修正。

实现这一转变，需要将分子生物学、系统神经科学、数字医学和心理社会科学整合进一个统一的精准框架。如果取得成功，下一代抗抑郁治疗将不只是减轻痛苦，还将重塑抑郁症自身的生物学病程。

为什么说绝大部分精神药物仅仅是「对症治疗」？| 专家视角

2022-06-13

文献索引：Zhu X, Lyu N, Zhang L, Shang L, Young AH, Wang G. A new therapeutic strategy for major depressive disorder: toward disease modification. Sci Bull (Beijing). 2026 Aug 16:S2095-9273(26)00917-5. doi: 10.1016/j.scib.2026.08.029. Epub ahead of print. PMID: 42660808.

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