与无重性精神疾病（SMI）人群相比，抑郁症、双相障碍和精神分裂症患者面临更高的过早死亡风险，心血管疾病是其中最主要的原因。

既往研究提示，GLP-1受体激动剂在2型糖尿病人群中与较低的全因死亡和心血管死亡风险相关，这种关联能否延伸至SMI人群？

8月26日，一项在线发表于JAMA Psychiatry的回顾性目标试验模拟基于多国数据，比较了新使用GLP-1受体激动剂与SGLT2抑制剂者的全因死亡率及主要不良心血管事件（MACE）风险。

目标试验模拟按照假想随机临床试验的框架，预先明确入选条件、治疗策略、时间零点、随访、结局和估计目标。本研究同时采用新使用者—活性对照设计和倾向评分匹配，以减少适应证混杂并改善组间基线可比性。

本研究基于TriNetX多国联邦电子健康记录网络，纳入18岁及以上、首次记录到GLP-1受体激动剂或SGLT2抑制剂处方的成人，并设置365天洗脱期。SMI队列包括抑郁症、双相障碍或精神分裂症患者，另设无SMI队列；两队列分别进行1∶1倾向评分匹配。研究主要终点为最长4年观察窗口内的全因死亡，关键次要终点为1年全因死亡。

主要4年分析共纳入1,528,230名倾向评分匹配参与者，即764,115对；其中SMI队列195,184对，非SMI队列568,931对。主要发现包括：

★ 4年全因死亡结局

SMI队列中，GLP-1受体激动剂组和SGLT2抑制剂组的中位随访时间分别为949天和945天，两组分别有9,585人（4.91%）和12,584人（6.45%）死亡：

• RR=0.76（95% CI 0.74～0.78，P＜0.001）

  
  

• HR=0.76（95% CI 0.74～0.78，log-rank P＜0.001）

  
  

• 绝对风险差：−1.54个百分点（95% CI −1.68～−1.39，P＜0.001）

非SMI队列中，两组死亡比例分别为2.97%和3.57%，HR=0.85（95% CI 0.83～0.86，log-rank P＜0.001），绝对风险差为−0.60个百分点（95% CI −0.66～−0.53，P＜0.001）。两类人群中的关联方向相同，但SMI队列的绝对风险差更大。

★ 1年全因死亡结局

1年结局来自另行完成匹配的队列。SMI人群中，GLP-1受体激动剂组198,065人中有2,898人死亡（1.46%），SGLT2抑制剂组198,065人中有5,624人死亡（2.84%）：

• RR=0.52（95% CI 0.49～0.54，P＜0.001）

  
  

• HR=0.51（95% CI 0.49～0.53，log-rank P＜0.001）

  
  

• 绝对风险差：−1.38个百分点（P＜0.001）

非SMI人群中，两组1年死亡比例分别为1.04%和1.78%，RR=0.59（P＜0.001），HR=0.58（log-rank P＜0.001），绝对风险差为−0.74个百分点（P＜0.001）。死亡曲线在1年内即出现分离。研究讨论部分提出，这一时间特点可能不能完全由逐渐发生的体重下降或血糖改善解释，但本研究并未直接检验相关机制。

★ 心血管结局

在最长4年的观察窗口内，SMI合并2型糖尿病人群起始使用司美格鲁肽，相较于起始使用SGLT2抑制剂，与多项心血管结局风险较低相关：

• 三点MACE：HR 0.77（95% CI 0.76～0.79，log-rank P＜0.001）

  
  

• 五点MACE：HR 0.76（95% CI 0.75～0.77，log-rank P＜0.001）

  
  

• 心肌梗死、卒中和心力衰竭：HR分别为0.71、0.89和0.73（所有log-rank P均＜0.001）。

  
  

• 冠状动脉旁路移植术：HR 0.77（95% CI 0.70～0.85，log-rank P＜0.001）

药物特异性探索分析提示，GLP-1受体激动剂类内部可能存在异质性：司美格鲁肽和替尔泊肽与观察到的死亡风险下降相关，而度拉糖肽、利拉鲁肽、艾塞那肽、利司那肽和阿必鲁肽未呈现一致的生存优势。替尔泊肽的效应估计幅度最大，但其中位随访时间仅为424天，较大的效应估计需谨慎解读。

在最长10年的探索性分析窗口中，SMI合并2型糖尿病参与者中，与起始使用SGLT2抑制剂相比，起始使用司美格鲁肽与抑郁症、双相障碍和精神分裂症亚组较低的死亡风险相关，RR分别为0.55、0.57和0.67，对应HR分别为0.75、0.76和0.85。两组中位随访时间为761至1,103天。

敏感性分析

主要死亡结果在按糖尿病分层、排除基线心力衰竭和慢性肾脏病，以及在治疗交叉时删失等预设敏感性分析中保持同一方向。将治疗交叉作为删失事件后，分析所得HR=0.70，较主要分析的数值（0.76）更低。

匹配后，SMI队列的连续体重指数和2型糖尿病患病比例仍有残余不平衡。补充的双重调整和按体重指数类别进行的平衡分析进一步改善了组间平衡，且效应估计未发生实质变化，支持主要结果的稳健性，但仍不能排除残余混杂。

本项纳入超过150万名匹配参与者的目标试验模拟中，相较于SGLT2抑制剂，启动GLP-1受体激动剂治疗与SMI人群更低的全因死亡风险相关，绝对风险差大于非SMI人群，且1年分析与多项敏感性分析方向一致。司美格鲁肽在SMI合并2型糖尿病人群中还与多项心血管结局风险较低相关。

然而，即便采用目标试验模拟和倾向评分匹配，研究仍无法充分控制用药依从性、生活方式、社会经济因素及精神疾病严重程度等未测混杂。此外，研究中的GLP-1受体激动剂主要用于2型糖尿病和肥胖人群，因此向其他SMI患者外推时仍需谨慎。本项研究揭示的关联仍有待前瞻性随机试验验证。

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2026-07-30

文献索引：McIntyre RS, Zhang-James Y, Kwan ATH. Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonists, Mortality, and Cardiovascular Outcomes in Serious Mental Illness. JAMA Psychiatry. 2026 Aug 26. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2026.2574. Epub ahead of print. PMID: 42647034.

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