作者：John J. Miller, MD

在我看来，「抗精神病药」这个术语既陈旧又容易引起误解。早年，这些药物有很多名字，最常见的是「强效安定剂」和「神经阻滞剂」。自1986年实习以来，此后四十年的精神药物治疗实践中，我对拮抗脑内多巴胺D₂受体（D2R）可能产生的后果有了很多认识。

以下病例均来自我使用D2R拮抗剂治疗精神分裂症的亲身经历。

1954年，氯丙嗪首次在美国用于治疗精神分裂症患者的幻觉、妄想等阳性症状，标志着精神分裂症治疗范式的转变。然而，随着这种新药的出现，针对精神分裂症另外两类核心症状，即认知症状和阴性症状，人们的关注度反而有所减弱。

与很多其他治疗手段一样，抗精神病药治疗的获益与风险之间存在微妙的平衡。D2R拮抗剂能明显改善部分患者严重且致残的阳性症状，但广泛拮抗脑内各处的D2R也会引起一系列不良反应，包括运动不良反应，如急性肌张力障碍、药源性帕金森综合征、静坐不能和迟发性运动障碍，以及高催乳素血症。后者可表现为男性乳房发育、溢乳、乳房触痛、月经紊乱、性欲下降、生育能力下降，并增加远期骨质疏松风险。其他不良反应还包括认知损害、镇静、体重增加、恶劣心境、继发性阴性症状等。

住院医师培训期间，一位上级医师曾指导我：对于因急性精神病性症状住院的精神分裂症患者，应持续增加抗精神病药的剂量，直至D2R阻断导致患者出现齿轮样强直。这是一种帕金森病患者也会出现的体征。

检查时，你需要握住患者的手，在肘关节处屈曲其手臂，直到手接近肩部，然后再将手臂伸展至完全伸直。伸展过程中，检查者能感觉到患者的手臂肌肉像齿轮一样一顿一顿地运动。

我当时接受的指导是：一旦观察到齿轮样强直，就将抗精神病药剂量降低约20%，由此便可达到治疗精神病性症状所需要的理想受体占有率。这种方法被形容为「穷人的PET扫描」。

然而，使用这种方法确定抗精神病药的合适剂量，就意味着患者必须先出现假性帕金森综合征。这种不良事件可能会降低患者继续使用抗精神病药的动力和意愿。

反思

二十世纪八十年代末，这一技术与当时人们对抗精神病疗效及运动不良反应所需D2R占有率的认识基本一致。1988年，Farde等使用多巴胺拮抗剂放射性配体¹¹C-雷氯必利进行PET成像，发现接受11种不同抗精神病药临床剂量治疗的精神分裂症患者的D2R占有率为65%～85%。

后续研究表明，D2R占有率超过80%与运动系统不良反应相关。综合现有证据，抗精神病药达到最大血药浓度（Cmax）时，D2R占有率处于65%～80%，通常可以在获得良好抗精神病疗效的同时尽量减少运动系统不良反应；占有率一旦超过80%，则预示运动不良反应风险逐渐升高。

到二十世纪九十年代，PET测定D2R占有率已成为抗精神病药研发中的标准工具。到2000年，FDA已要求在抗精神病药研发过程中开展PET D2R占有率研究。那么，临床为何不常规使用PET测定D2R占有率，从而确定患者的抗精神病药最佳剂量？在其他疾病领域，PET被常规用于评估多项指标，包括病理改变程度、治疗反应及复发筛查。

显然，在一个资源极大丰富、检查唾手可得的理想医疗体系中，在精神分裂症患者的整个治疗过程中通过PET记录D2R占有率，无疑很理想。然而，在当前的医疗体系中，由于费用高昂、可及性有限且保险通常不予覆盖，我们无法为患者申请使用¹¹C-雷氯必利作为放射性配体的PET扫描，以精确确定的D2R占有率。

长期以来，65%～80%一直被视为D2R占有率的治疗窗，也是药物研发中用于最大限度提高疗效、减少运动不良反应和高催乳素血症等多种不良反应的目标范围。然而，卢美哌隆是一个例外。研究显示，精神分裂症患者使用卢美哌隆42 mg/d治疗14天后，在C_max时的D2R占有率仅为39%。针对这一现象，目前已有多种假说。与D2R占有率的一般模型所预测的一样，卢美哌隆确实几乎不引起运动系统不良反应，也几乎不升高催乳素水平。

精神科住院医师培训第四年时，我已经为一名34岁的男性慢性难治性精神分裂症男性患者治疗了一年多。随后，我与上级医师讨论，决定试用刚刚获得FDA批准的新型抗精神病药氯氮平。

此前十年间，该患者接受过数种经典抗精神病药足量足疗程治疗，均无应答。过去一年，他一直使用奋乃静64 mg/d，这也是奋乃静的最大剂量，但妄想和幻觉仍持续存在，并无显著改善。

我们开始使用氯氮平，逐步滴定至目标剂量。数周后，我们在一周内迅速减停了奋乃静。奋乃静完全停用一周后，患者通过急诊联系我，称过去48小时内一直存在难以控制的恶心和呕吐。

当天，我紧急为其安排了就诊。他一走进诊室，便立即抓过垃圾桶开始呕吐，看起来十分痛苦。在事先与上级医师讨论后，我重新给予奋乃静32 mg/d。8小时内，患者的恶心和呕吐便有所缓解。

此后，我们继续增加氯氮平的剂量，直至血药浓度达到治疗范围，同时以每周4 mg的速度缓慢减少奋乃静，直至完全停用。患者未再出现恶心和呕吐。

反思

当时，氯氮平作为第一种非典型抗精神病药刚刚上市，我们还有很多需要学习的地方。现在回头看，患者出现难以控制的恶心和呕吐完全可以预见。

多年来，该患者一直处于中枢D2R持续受到拮抗的状态，由此获得了稳定的止吐效应。奋乃静迅速减停后，这一止吐效应也被迅速撤除。氯氮平对D2R的拮抗作用明显较弱，所能提供的止吐效应也明显较弱。1982年，研究已经证实，D2R拮抗作用可通过化学感受器触发区，有效控制药物等化学刺激诱发的恶心和呕吐。

随着FDA批准呫诺美林曲司氯铵治疗成人精神分裂症，这一现象在今天尤其值得关注。呫诺美林曲司氯铵不与D2R结合，因此如果将患者从D2R拮抗剂快速交叉换药至呫诺美林曲司氯铵，有可能增加恶心和呕吐的风险。

过去18年间，我评估了很多由外部医疗机构转诊、被诊断为难治性精神分裂症的患者。这些患者同时使用三种抗精神病药的情况并不少见。

据称，之所以这么用药，是因为这些患者的病情怎么治都没有改善。尽管对于治疗无应答者，测定抗精神病药血药浓度属于标准诊疗措施，但此前曾测定过这三种药物中任何一种血药浓度的患者却十分少见。

McCutcheon等开展过一项很有启发性的研究，测定了99名患者的抗精神病药血药浓度。这些患者被医师初步诊断为难治性精神分裂症，且尚未使用氯氮平。研究随后对其进行前瞻性随访，观察是否需要精神科住院。

结果显示，35%的患者血药浓度低于治疗范围，其中34%完全无法检出任何抗精神病药。前瞻性随访显示，这些患者日后因精神疾病住院的可能性显著更高。

临床上，对于为何要联用三种抗精神病药，往往缺乏合理的药效学解释。患者表现出的某些所谓「症状」，事实上经常可以归因于三种抗精神病药在脑内多种受体作用上的叠加。

正如美国临床精神药理学会（ASCP）年会近期所强调的，现有公开发表的临床研究几乎没有证据表明，对治疗无应答者同时处方两种或更多抗精神病药能改善临床结局。唯一的例外是：在确认氯氮平血药浓度充分且治疗时间足够后，使用阿立哌唑进行增效治疗。

反思

尽管专家共识认为，抗精神病药多药联用缺乏获益证据，并可能在患者脑内造成「分子层面的混乱」，但这种做法在临床上仍相当普遍。

此外，临床并未常规开展抗精神病药血药浓度监测。血药浓度能具体量化患者当下的药物暴露水平，并可为下一步治疗方案提供重要依据。尽管精神分裂症领域专家已将其视为标准的诊疗措施，抗精神病药血药浓度监测仍远未得到充分利用。

Potkin等开展过一项研究，将25名精神分裂症或分裂情感性障碍患者随机分配至鲁拉西酮80、120或160 mg/d组，并将PET受体占有率数据与鲁拉西酮血药浓度匹配，以评估二者与D2R占有率的关系。结果显示，达到65%或更高的PET D2R占有率与患者服用鲁拉西酮的剂量无关，却与鲁拉西酮血药浓度超过70 ng/mL相关。

目前已有大量公开发表的循证文献，可以指导临床合理使用抗精神病药血药浓度，并据此作出治疗决策。Meyer和Stahl合著的The Clinical Use of Antipsychotic Plasma Levels是一项极佳的参考资料，列举了多种抗精神病药血药浓度与D2R占有率之间的关系。

对我而言，过去四十年的精神科临床工作是一段精彩的探索历程。精神药理学基础和临床研究领域的众多前辈为我们奠定了基础，使我们能够深入理解D2R拮抗作用及其与精神分裂症的关系。

掌握D2R占有率药效学的基本原理，并在临床中常规监测患者的抗精神病药血药浓度，可能对改善患者结局大有裨益。凭借我们目前已经具备的认识，或许可以避免许多抗精神病药治疗中的失策。

John J. Miller医生现任新罕布什尔州埃克塞特市 Brain Health 医疗总监、Psychiatric Times 主编；同时担任埃克塞特/朴次茅斯 Seacoast Mental Health Center 的志愿顾问精神科医师，以及马萨诸塞州巴里 Insight Meditation Society 的顾问精神科医师。

信源：John J. Miller. Antipsychotic Misadventures. Psychiatric Times. July 15, 2026. https://www.psychiatrictimes.com/view/antipsychotic-misadventures

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