作者：赵书涵，赵茜茜，许乙凯，南方医科大学南方医院影像中心
据2020年全球癌症统计显示，
新辅助治疗指根治性手术切除前所进行的系列治疗，主要包括放疗和化疗，在LARC治疗中具有重要地位。除此之外，全程新辅助治疗、新辅助靶向治疗及新辅助免疫治疗等其他新辅助治疗模式也展现了良好的应用潜力。根据美国国家癌症综合网络指南建议，新辅助放化疗（neoadjuvant chemoradiotherapy,n CRT）后行全直肠系膜切除术和术后辅助化疗是LARC患者的标准化治疗方案。n CRT可以缩瘤降期、提高R0切除率、降低局部复发可能，并延长生存期。
由于不同患者对n CRT的治疗敏感性存在异质性，约15%～27%患者可达到病理完全缓解（pathological complete response,p CR），对于这部分患者来说，可考虑局部切除或非手术治疗的“观察与等待”方法，以最大程度地实现器官和功能的保存，并在预后上无显著差异。因此，在术前准确识别p CR患者对指导治疗决策，实现个体化精准治疗至关重要。
近年来，国内外关于使用临床病理学、分子生物标志物及影像学等相关方法在术前预测LARC患者n CRT后的p CR方面进行了系列研究。目前LARC术前n CRT反应评估常用的影像学方法包括直肠腔内超声、CT、MRI、正电子发射计算机
1. 常规MRI
MRI由于其较好的软组织对比
mr TRG1：无任何肿瘤信号；mr TRG2：肿瘤信号残留极少，以纤维化信号为主；mr TRG3：肿瘤信号和纤维化信号混杂存在，但肿瘤信号不占主导；mr TRG4：以肿瘤信号为主，伴有轻度的纤维化信号；mr TRG5：只有肿瘤信号，无明显纤维化信号。
Patel等的前瞻性研究使用mr TRG评分来预测生存结局，将mr TRG1～3分为良好反应组，mr TRG4～5分为不良反应组，通过多因素回归分析发现mr TRG评分是患者总生存期和无病生存期的独立预测因素，肯定了mr TRG评分作为影像学标志物用于预后评估的价值。
Jang等的荟萃分析则探究了mr TRG评分用于预测p CR的准确性，研究共纳入6项研究的916例患者，结果显示mr TRG1预测p CR的敏感度32.3%，特异度93.5%；mr TRG1或mr TRG 2预测p CR的敏感度和特异度则为69.9%和62.2%；mr TRG预测p CR不够理想的敏感度可能会限制其在临床中的应用。相关研究表明MRI对n CRT后LARC的重新分期准确性较低，且观察者间的变异性较为显著，通过常规MRI来评估n CRT疗效的稳定性和准确性有限。
究其原因，一方面是n CRT后直肠局部的
2. 功能性MRI
2.1 扩散加权成像
扩散加权成像（diffusion-weighted imaging,DWI）能检测水分子的布朗运动来表征组织差异，并通过表观扩散系数（apparent diffusion coefficient,ADC）进行量化。DWI对肿瘤微观结构变化的检测能力使其成为一种可用于n CRT后残余肿瘤检测的技术，残余肿瘤组织细胞密度大，水分子扩散受限，ADC值减低，在DWI图上呈高信号，而信号缺失则提示p CR。因此，部分研究者认为，ADC是一种可用于预测p CR的标志物。
Napoletano等回顾性纳入了21例LARC患者，治疗前后分别进行1.5 T常规MRI和DWI (b=0、1000 s/mm2）检查，计算治疗前ADC值、治疗后ADC值和ΔADC值（治疗后ADC值与治疗前ADC值之差），结果表明ΔADC值与治疗反应相关，以1.35×10-3mm2/s为临界值时，预测p CR的敏感度93.3%，特异度83.3%，尽管该研究纳入病例数量相对较少，但体现了ΔADC值对p CR的预测价值。
Zhao等回顾性收集了91例病例，使用3.0 T MR仪在治疗前和治疗后4周进行DWI扫描（b=0、1000 s/mm2），结果显示更低的治疗前ADC值和更高的ΔADC%提示更好的缓解率和无进展生存期，该研究展现了治疗前的ADC值和ΔADC%对肿瘤反应的预测意义。Boraschi等回顾性收集在n CRT前后行3.0 T MRI扫描的41例LARC患者，使用多b值DWI序列（b=150、500、1000、1500 s/mm2）分别计算治疗前后ADC值和ΔADC值，结果显示治疗后ADC值和ΔADC值与肿瘤消退分级显著相关，但与Zhao等的研究相反的是，治疗前ADC值则并未表现出相关性，该研究使用了多个b值，使肿瘤评估更加准确、敏感。
DWI模型由于其简单、方便且易于解释，使其在临床中应用广泛，但在不同的使用ADC值预测p CR的相关研究中并没有达成一致结论，且单指数模型过于简化，很难真实反映体内复杂的环境。
2.2 体素内不相干运动DWI
体素内不相干运动扩散加权成像（inavoxel incoherent motion diffusion-weighted imaging,IVIM-DWI）是基于双指数模型的DWI衍生序列，相比于单指数模型，IVIM-DWI可分别对水分子扩散和组织微循环进行定量分析，更精确反映组织结构特征和病理改变。计算得到的定量参数包括单纯水分子扩散系数（D）、假扩散系数（D*）、灌注分数（f）等，其中D值反映组织中单纯水分子的扩散状态，D*和f可以反映组织的微循环灌注。
Hu等纳入50例LARC患者，分析n CRT前后的ADC、D、D*和f，以及相应的参数的百分比变化，结果显示n CRT后ADC和D值显著增加，p CR组的治疗前D*和f、治疗后D*以及ΔADC%和ΔD%显著高于非p CR组；多因素Logistic回归分析显示ΔADC%和ΔD%是p CR的独立预测因子，且ΔD%的受试者工作特征（receiver operating characteristic,ROC）曲线下面积（area under curve,AUC）明显高于ΔADC%，这与Wen等的研究结果基本一致。
Wen等对42例LARC患者分别在n CRT前后行IVIM-DWI检查，结果显示相对于非p CR组而言，p CR组具有更高的治疗前D*和f、治疗后D值以及ΔADC%和ΔD%，在区分p CR和非p CR方面，ΔD%相对ΔADC%而言拥有更高的AUC，研究肯定了IVIM-DWI用于预测p CR的应用价值，且优于传统DWI模型。
然而，Liang等的研究则得到了相反的结论，通过对比ADC、IVIM和拉伸指数模型发现，IVIM模型预测p CR的效能较ADC和拉伸指数模型更差，且D*和f在p CR与非p CR组间并无显著差异，这可能与肿瘤本身的异质性、IVIM扫描参数未达成共识及IVIM的复杂性有关。IVIM-DWI参数中的D值变化百分比可能是p CR的潜在预测因子，但关于其预测效能及D*和f的预测价值，仍需要进一步研究。
2.3 扩散峰度成像
扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging,DKI）是一种量化生物组织中水分子扩散运动的非高斯分布的功能性MRI方法，能准确地反映组织的微观结构，微观结构越复杂则扩散运动的非高斯性越显著。多数研究常用的DKI参数主要为平均峰度（mean kurtosis,MK）和平均扩散率（mean diffusion,MD）。Bates等的研究回顾性纳入了45例LARC患者，均接受基线MRI高b值DKI序列扫描，结果显示MD值越高的患者在治疗后的肿瘤消退分级越低，而MK值则没有表现出这种相关性，这表明了MD值对n CRT治疗反应的预测价值。
相似地，Yang等的前瞻性研究选取了42例LARC患者，利用IVIM和DKI技术，比较n CRT前后相关参数的变化，结果显示p CR组的治疗后ADC、D*、f、MD值及ADC、f、MD值变化率显著高于非p CR组，且MD值对p CR的预测价值优于ADC值，该前瞻性研究进一步肯定了MD值对p CR的预测意义。Li等的研究结果则显示治疗前后的MD变化百分比对LARC患者n CRT耐药性良好的预测能力，AUC可达0.939，且具有较高的敏感度和特异度。DKI技术在预测p CR方面具有良好的潜力和应用价值，目前的相关研究样本量较小且b值的选择未达成共识等，仍需要更多的多中心及前瞻性研究来验证DKI的可靠性和稳定性。
2.4 动态增强MRI
动态增强
Tong等前瞻性收集了38名患者n CRT前后的DCE-MRI灌注参数，结果显示治疗前p CR组的平均Ktrans显著高于非p CR组，以治疗前平均Ktrans预测p CR,AUC为0.92，以0.66作为阈值，敏感度可达100%。基线更高的Ktrans更可能在n CRT后实现p CR，这可能是因为更高的Ktrans反映肿瘤的血管网络更有渗透性，利于化疗药物和氧气的输送，增加的氧气输送进一步提升放疗敏感性。
Kim等的研究则发现了在n CRT后降期的患者中平均Ktrans比治疗前显著降低，n CRT后Ktrans降低被认为与血管重塑和毛细血管外纤维化有关，一定程度上反映了肿瘤的良好治疗反应。Gollub等回顾性纳入65例患者，在常规T2WI和DWI序列上添加DCE-MRI序列来评估肿瘤反应，结果表明联合DCE-MRI序列后可增加特异度和阳性预测值，但并不显著。虽然上述研究展现了DCE-MRI对p CR一定的预测潜力，但与其他功能性MRI相关研究一样，在临床实践中面临着设备和参数设置缺乏标准化、样本量较小且局限于单个中心等系列问题。
3. 其他MRI技术
合成MRI(synthetic MRI,Sy MRI）是一种新型的定量MRI技术，可在单次扫描中使用多动态多回波序列同时生成T1弛豫时间、T2弛豫时间和质子密度，从而测量出组织的弛豫时间，反映基本的组织特性。Lian等前瞻性招募了63名LARC患者，测量了Sy MRI的T1弛豫时间、T2弛豫时间和质子密度，结果显示，p CR组的平均T1值和T2值均显著低于非p CR组，平均T1值和平均T2值在治疗前预测p CR的AUC分别为0.767和0.831，特异度分别为78.9%和100%，展现了Sy MRI用于预测p CR的良好潜力。
酰胺质子转移（amide proton transfer,APT）成像是基于化学交换饱和转移的一种磁共振分子成像新技术，通过给予特定的预饱和脉冲，利用内源性蛋白质多肽链上的酰胺氢质子和自由水氢质子之间的交换产生MRI。Nishie等利用17例LARC患者的治疗前APT成像来区分n CRT治疗反应，结果显示，低反应组APT成像信号强度平均值显著高于高反应组，使用APT成像预测治疗反应的AUC为0.87，这表明了APT成像用于预测LARC患者n CRT治疗反应的应用价值。
磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy,MRS）是一种利用氢原子的化学位移无创地观察活体组织代谢及成分变化的技术。磁化转移（magnetization transfer,MT）是一种可以反映组织中大分子蛋白质含量变化的MRI新技术，Fang等的研究证明磁化转移率可用于
4. MRI影像组学
4.1 传统影像组学
相比于常规的影像学检查评估手段，影像组学通过非侵入性的方式从数字医学图像中挖掘肿瘤内部的信息，并提取高通量的影像组学特征。这些影像组学特征被证明与多种肿瘤特性相关，通过分析并建立预测模型在肿瘤分期分型、疗效评估、生存预测等个体化精准治疗方面拥有巨大潜力。传统影像组学的流程主要包括图像采集、图像分割、特征提取、特征筛选及模型的构建与验证等部分。
在MRI影像组学研究中，需要适当的预处理和标准化来提高图像质量，包括图像的配准、降噪、体素大小标准化及强度值标准化等，使后续的分析更加具有稳定性和可重复性。图像分割主要应选择后续分析中所重点关注的兴趣区域，大部分研究采用对肿瘤区域进行分割，也有部分研究同时分割了瘤周区域，以提取更多的相关特征。图像分割可以采用手动、半自动或全自动执行，目前手动分割依然是最主流的方法。
提取的特征主要包括一阶统计特征、形态学特征、纹理特征和基于滤波器对原始图像进行滤波变换后提取的滤波特征。由于提取的特征数量可能远大于样本量，因此需要进行特征选择来实现特征降维，从而降低模型出现过拟合的风险，提高模型的泛化性。特征选择包括过滤法、包装法及嵌入法三种。
目前已提出多种不同的建模方法，较为常见的是逻辑回归、最小绝对收缩和选择算子（least absolute shrinkage and selection operator,LASSO）、支持向量机（support vector machine,SVM）和随机森林（random forest,RF）等。验证是影像组学分析中不可或缺的组成部分，模型必须经过内部验证，最好完成外部验证。模型性能可通过区分度和校准度来衡量，并通过ROC曲线和校准曲线进行描绘。
目前，针对MRI传统影像组学能否准确预测LARC患者p CR的问题，学者们开展了多项相关研究。Antunes等建立了一个基于基线T2WI的影像组学纹理模型，AUC为0.712，准确率70.5%，该研究肯定了MRI影像组学用于识别p CR的价值，但该模型仅展现了中等水平的预测性能。
值得注意的是，该研究只使用了治疗前的图像，可在新辅助治疗开始前预测p CR，从而指导治疗策略，使无法受益的患者免于n CRT的毒副作用和延迟手术的风险。为了进一步提高模型的性能，Cui等的研究使用了治疗前多参数MRI图像，采用LASSO回归选择并构建影像组学标签，结合临床危险因素绘制的列线图的AUC在训练集中达0.948，在验证集中达0.966。
Wei等的研究回顾性收集了来自两个中心的151例LARC患者n CRT治疗前后的MR图像及相应临床资料，分别采用RF及SVM等6种分类器分别构建了预测p CR的影像组学模型及临床-影像模型，结果显示，无论是在影像组学模型还是临床-影像模型中，RF分类器相较于其他分类器取得了更高、更稳定的预测性能，临床-影像模型在内部验证和外部验证队列中的AUC分别为0.906和0.872，高于单纯影像组学模型（0.863和0.829），该研究不仅展现了MRI影像组学对p CR预测价值，还对比了不同机器学习分类器建模方法对预测效能的影响。
除了结合多参数MRI和临床病理特征，还可以结合其他非影像组学标志物来提高模型的预测性能。Feng等开发了一个结合了宏观MRI影像组学和微观病理组学的RAPIDS模型，该模型在训练集、两个独立外部验证集和一个前瞻性验证集中的AUC分别为0.868、0.860、0.872和0.812，在前瞻性验证集中的敏感度为88.8%，特异度为74.0%，这项研究在充分的验证下展现了模型的可靠性和可重复性，也证明了MRI影像组学特征结合其他影像组学以外的标志物可以完善模型。
4.2 深度学习
随着人工智能的飞速发展，基于深度学习的影像组学可以通过神经网络算法自动从医学图像中提取高通量信息，相比于需要提取人工定义特征的传统影像组学，具有省时高效、变异小及可重复性强等优点，且能够挖掘出更多深度的特征。深度学习相关研究中最常用的算法模型是卷积神经网络（convolutional neural network,CNN），其主要组成部分由卷积层、激活层、池化层和全连接层组成。
目前，很多基于深度学习的影像组学预测LARC患者n CRT后p CR的相关研究都展现了良好的预测价值。Jang等使用466例LARC患者n CRT后MR T2WI图像构建了一个基于CNN的深度学习模型，结果显示，用于预测p CR的深度学习模型的AUC和准确度分别为0.76和85.0%，具有优于诊断医师的预测性能。
Zhang等开发了一种基于DKI和T2WI序列的预测p CR的卷积神经网络模型，结果显示该深度学习模型可以用于预测LARC患者n CRT后p CR，其在训练集和验证集中的AUC分别为0.997和0.99，且明显优于两位诊断医师的主观预测，显示了深度学习可能成为未来p CR预测的重要手段。研究还发现，在深度学习模型的辅助下，诊断医师的主观p CR预测错误率有所降低，这也提示了人机交互在未来深度学习领域的巨大潜力。
5. 总结与展望
综上所述，通过常规MRI、功能性MRI及MRI影像组学等MRI影像技术方法对LARC患者n CRT后p CR进行预测，可辅助指导治疗决策，最大程度实现LARC患者器官和功能的保留。
常规MRI对p CR的预测具有一定价值，但由于肿瘤n CRT后改变而难以准确评估，且过于依赖诊断医师的主观性，导致其准确性受限；功能性MRI进一步反映肿瘤的微观改变，对p CR的预测具有重要价值，但面临着参数设置不统一、缺乏标准化、样本量较小等问题，未来仍需要更统一和标准的大样本量研究进一步验证其可靠性；MRI影像组学对p CR的预测具有良好表现，但依然缺乏标准、统一的流程，且存在着大部分研究都为小样本单中心的局限性。
未来，随着规范的流程及标准的制定和更多大样本量、多中心前瞻性研究的开展，MRI影像组学预测LARC患者n CRT后p CR的临床应用将更加广泛，有助于实现直肠癌患者的个体化诊疗和精准医疗。
来源：赵书涵,赵茜茜,许乙凯.直肠癌新辅助治疗后病理完全缓解预测的MRI研究进展[J].影像诊断与介入放射学,2024,33(03):218-224.
(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)
