作者：江苏省苏州市中医医院骨科 朱宇
腰椎间盘突出症（LDH）是临床常见病、多发病。随着影像学的发展，关于腰椎间盘突出后在影像学上可发生缩小甚而消失的报道不断增多。腰椎间盘突出后未经化学融核、手术治疗等外科干预的情况下发生的突出髓核自发变小或者消失的现象被称为腰椎间盘突出后的重吸收。1984年由Guinto最早提出，其发现突出的椎间盘组织可以缩小或者消失，并称之为“自发性消退”。
国内姜宏等在1998年提出并对突出椎间盘组织重吸收进行了研究。近年来关于重吸收现象的病例报道越来越多，其机制及临床特点的研究也越来越引起国内外的重视，但重吸收现象发生的时机、与突出椎间盘类型的关系及其机理等尚未完全阐明，笔者对其研究进展综述如下。
腰椎间盘突出后重吸收的发生情况
自从Guinto发现突出腰椎间盘的重吸收现象，相关的病例报道一直没有停止过。Martinez等对858例LDH患者（不区分突出类型）进行保守治疗后行MRI检查，发现有37例患者在1年内突出物有不同程度的重吸收，其中17例突出物完全消失，20例部分缩小。
Reddy等也发现1例经过6个月保守治疗后出现了重吸收的病例，并认为在确定下一步治疗方案之前（手术还是继续保守治疗）应先进行影像学复查，以便及时了解突出物的情况。
腰椎间盘突出后重吸收的机制
自身免疫反应
正常椎间盘髓核被纤维环包绕，隔绝于血循环之外，具有自身抗原性。当椎间盘髓核突破后纵韧带接触到血运时，被自身免疫系统识别为抗原，引起以巨噬细胞为主的细胞免疫，随后在T、B细胞刺激下，产生体液免疫，椎间盘组织由此发生免疫溶解。正常椎间盘组织中有少量IgG沉积，无免疫复合物沉积，但在突出的椎间盘组织和LDH患者的血清和脑脊液中均发现IgM、IgG的增高。
血管化因素
椎间盘组织并无直接血供，其营养来源于软骨终板和纤维环的渗透作用。突出髓核组织的血管化程度与突出物吸收缩小的程度关系密切，原因是破裂型突出的椎间盘进入硬膜外腔后，新生血管长入有助于巨噬细胞浸润，从而通过吞噬作用使突出的椎间盘组织缩小或消失。
Kobayashi等在手术切除的破裂型LDH患者的椎间盘中发现新生血管组织，并有大量巨噬细胞浸润。李晓春等在破裂型腰椎间盘突出动物模型中发现VEGF的表达含量要高于未破裂组和正常组，且随时间推移而增加，认为VEGF通过诱导新血管生成促进重吸收。
炎性反应
游离型LDH相较于其他类型LDH更容易通过激活新生血管化和自身免疫反应诱发单核巨噬细胞等炎性细胞浸润，且炎性细胞浸润与突出的程度呈正相关，而单核巨噬细胞可以通过吞噬作用使突出组织减小或消失，从而促进重吸收。Kobayashi等认为巨噬细胞除了通过自身分泌的溶酶体酶分解吞噬的基质，还可以将这些酶通过胞外分泌送至细胞外发挥酶解作用。巨噬细胞除了具有吞噬能力，还能合成多种炎性介质，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白介素-1β（IL-1β）等。张林华等将LDH患者手术切除的退变椎间盘组织分为纤维环破裂组和未破裂组，将取自腰椎骨折患者的正常椎间盘设为对照组，发现纤维环破裂组和未破裂组TNF-α、IL-1β含量均明显高于对照组，且以破裂组为最高，同时发现TNF-α、IL-1β的增高趋势相同。
基质合成和分解代谢失调
突出椎间盘组织的重吸收还与基质的合成和降解失衡有关。基质金属蛋白酶家族（MMPs）是细胞外基质（ECM）重要的降解酶类，当MMPs活性升高，金属蛋白酶组织抑制剂（TIMPs）含量降低，基质合成与降解出现失衡，促进突出物的降解。Tsarouhas等在突出的腰椎间盘中发现MMP-3、8、9等多种MMPs及含血小板
细胞因子间的相互作用
腰椎间盘突出后触发的自身免疫、炎性细胞浸润等各种反应中都有大量细胞因子释放出来，这些因子除了发挥自身作用外还可以相互影响起到促进重吸收的作用。
组织脱水
椎间盘组织自身具有高渗透性，突破后纵韧带后接触硬膜外组织吸水膨胀，使突出的椎间盘组织体积增大，其后一段时间组织脱水，影像学观察到突出组织出现体积缩小，即出现重吸收。因此在MRIT2加权像上可以观察到突出的椎间盘碎片在疾病初期呈高信号，以后在重吸收发生时变成低信号。Mochida等认为高信号有可能是椎间盘突出时血管丛破裂形成的血肿所致，而后随时间推移血肿被机体吸收故又表现为低信号。但是李晶等将风干后基本脱水的椎间盘组织植入大鼠肌肉组织中，3个月后发现植入物质量有明减轻，说明组织脱水与血肿吸收都不能完全解释突出物完全吸收的原因。
细胞凋亡及其信号通路
椎间盘突出后巨噬细胞浸润可伴有多种细胞因子释放，如IL-1、低氧诱导因子－1（HIF-1）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）等，这些细胞因子可通过多条信号通路（如Fas/FasL，MAPKs，NF-kappaB等）参与到生理活动的调节，并有可能在重吸收中发挥作用。
Fas/FasL
凋亡相关因子Fas是一种跨膜蛋白，属于肿瘤坏死因子受体超家族成员，与Fas配体（FasL）结合可以启动凋亡信号的转导引起细胞凋亡。Park等在突出椎间盘中检测到FasL及Fas受体，且破裂型的阳性细胞数明显高于未破裂型，并认为椎间盘在突出后通过自分泌或旁分泌产生FasL从而介导细胞凋亡；而FasL在不同的条件下具有维持免疫豁免及诱导凋亡、介导炎症等多重
效应。
丝裂原活化蛋白激酶家族（MAPKs）
MAPKs包括3个主要的蛋白磷酸化级联，即细胞外信号转导蛋白激酶（ERKs）、C-JunN-末端激酶（JNKs）和P38MAPK，其可被多种应激因子激活（如机械应力、渗透压变化、IL-1、TNF-α等）。激活后的MAPKs可参与调节细胞凋亡、介导炎性反应、促进基质裂解酶的释放。Studer等将髓核细胞与IL-1、TNF-α共培养，加入P38MAPK抑制剂后发现TMIP/MMP-3的比值升高，可见P38阻断剂可弱化TNF-α、IL-1对基质金属蛋白酶抑制剂1（TIMP-1）的抑制作用。
核因子KappaB（NF-κB）
Wako等在体外实验中发现肿瘤坏死因子样弱凋亡因子（TEWAK）可以通过激活NF-κB通路使MCP-1产生增多，而后者可以促进巨噬细胞在椎间盘中聚集，参与重吸收。Ohba等在手术摘除的游离髓核中检测到胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）呈阳性，同时在加入了TNF-α、IL-1β等NF-κB活化配体的鼠椎间盘细胞中检测到TSLP的表达，认为NF-κB活化配体可以诱导TSLP的聚集，从而刺激椎间盘细胞产生MCP-1，可见NF-κB可以介导TSLP的产生参与到重吸收的过程。
突出物发生重吸收的临床特点
重吸收与时间的关系
重吸收现象的发现为腰椎间盘突出后在没有出现严重神经功能症状的情况下采取保守治疗提供了可能性，目前比较公认的观点是在腰椎间盘突出发病后的前6个月是重吸收发生的活跃期，其时间跨度可以是2~12个月甚至更久。
重吸收的发生还与腰椎间盘突出的类型密切相关。根据椎间盘突出的程度与病理状态，国际腰椎研究会（ISSLS）和美国矫形外科学会（AAOS）将其分为六型：退变型（degeneration）、膨出型（bulging）、突出型（protrusion）、后纵韧带下型（SE）、后纵韧带后型（TE）以及游离型（SQ）。根据突出物是否突破后纵韧带，将前四型归于未破裂型，后两型即是破裂型。破裂型更容易发生重吸收，这与突出的髓核更能充分的接触血运有关，而其中游离型最易出现突出物减小或消失，且髓核游离得越远越容易发生重吸收。
重吸收与Modic改变的关系
Modic改变（MC）是腰椎终板、终板下骨质部分的MRI信号异常，这种改变常见于腰椎间盘突出患者当中。近年研究发现其与重吸收的发生可能存在一定关联。
促进腰椎间盘突出后重吸收的方法
重吸收的发生涉及到新生血管长入、炎性细胞吞噬、MMPs降解细胞外基质等多方面，这提示我们针对这些机制的治疗对于促进重吸收也许具有积极意义。Haro等[48]在前期体外和体内研究成果的基础上提出硬膜外注射重组人MMP-7（rhMMP-7）的方法促进突出椎间盘基质降解，发生重吸收，并且已经证实此方法不会引起注射部位及神经根的损伤。其原理是rhMMP-7促进蛋白聚糖和蛋白链降解，减少椎间盘内的水分，从而引起突出物体积缩小。
Zhou等将浸泡过重组人中期因子（MK）的椎间盘植入动物体内，一段时间后发现椎间盘重量减轻且有新生血管和炎性细胞浸润。说明MK可以促进重吸收，另外MK具有促进机体创伤修复的作用，这也说明重吸收不仅是自身免疫反应的结果，更是人体进行创伤修复的过程。Iwabuchi等在动物模型中发现低强度脉冲超声（LIPUS）可以促进椎间盘的重吸收，认为其机理有可能是LIPUS促进TNF-α和MCP-1的释放从而增加活化MMP-3的含量，促进了重吸收，同时他还在椎间盘中发现了大量凋亡细胞的存在。Minamide等通过
总结与展望
随着重吸收现象临床报道不断增多，相关的基础研究也不断深入，关于重吸收的机理逐渐明朗，人们逐渐认识到手术并非腰椎间盘突出症最终的更不是唯一的治疗手段，在没有出现严重神经损伤时，重吸收现象的发现为保守治疗LDH提供了更多的可能性。但我们也要认识到重吸收的发生并非常见现象，即使已经证实破裂型突出更易于发生重吸收，但这种情况下发生重吸收也不是必然。
当经过一定时间严格的保守治疗后，患者症状及影像学均未有明显改观，则此时手术治疗也许是需要积极考虑的一个选择。杜怡斌等对34例经过3~6个月严格、规范的保守治疗后仍严重影响生活质量的腰椎间盘突出患者采取手术治疗，术后症状明显缓解，且随访6个月未见复发。可见当我们寄希望于重吸收现象的发生时，手术治疗仍是缓解甚至解决患者严重症状的一个重要选择。
既往研究已经证实，自身免疫、炎性反应、新生血管化和细胞因子等在重吸收的机制中发挥重要作用，更有实验证实信号通路介导的髓核凋亡有可能是重吸收发生的又一重要机制，但重吸收中仍有很多未知的区域等待探索，如髓核凋亡与信号通路间具体的关系还未阐明，如何在临床治疗过程中促进重吸收的发生也有待进一步研究，这也许是重吸收相关研究的方向。
来源：中国脊柱脊髓杂志2014年第24卷第12期
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