作者:河北联合大学附属医院骨科 王玉
多数OA患者的治疗均经历了自我调控、药物治疗、手术治疗的过程。自我调控通常包括适当锻炼、减轻体重、关节保护、局部理疗及关节保暖等措施,自我调控虽可对OA产生积极效果,但影响较为局限。常用的OA治疗药物包括非甾体抗炎药、止痛药、局部应用皮质类固醇和
临床研究
目前对于缓解关节疼痛是否加速软骨退变这一问题尚存在争议,而解决疼痛和软骨退变之间的复杂关系也成为OA疾病调修药物临床开发新的挑战、例如,是否可通过一种药物同时改善OA软骨结构并缓解疼痛,或考虑采用多种药物联合治疗OA。进一步的临床和临床前研究需要探索SR应用于OA的最佳剂量以及与其他药物联合应用的效果。也有研究表明,锶作为钙的同族元素,可替代人工合成的羟基磷灰石中的钙原子成为锶磷灰石固溶体,锶的掺入可减弱羟基磷灰石的结晶性,降低结构稳定性,表现更好的生物降解率和适当的生物降解速率。
基础研究
体内实验
利用动物模型进行体内研究可以从实用且与临床相关的角度来研究某种疾病的发展过程和治疗效果,选择具有代表意义的动物模型对于研究和了解药物的临床应用效果非常重要。然而,至今尚无一种动物模型成为研究OA的金标准,每种动物模型都具有独特的优缺点,现对近年SR应用于OA动物模型的研究进行总结。
Yu等采用成年(12周)雄性SD大鼠进行内侧半月板切除术建立膝关节OA模型并分组,术后第1天开始分别给予SR625、1800mg/(kg·d)或安慰剂灌胃,于给药3、6周后取材。结果表明,SR高剂量组治疗6周后显著降低了软骨基质损失,减少了软骨细胞凋亡,同时可有效维持软骨下骨的性质、形态、骨组织微结构评分、矿物质密度等,并显著提高SOX9的表达(SOX9表达下调是OA软骨变性的一个特征变化)。在3、6周SR低剂量组的检测指标无显著改变,提示仅高剂量的SR能够在一定程度上改善OA病情。但该研究给药时间相对较短,高剂量SR对OA的改善作用可能只是其对骨代谢影响的短期效果。
体外实验
临床前研究表明,SR可以提高前成骨细胞复制并促进成骨细胞分化,抑制破骨细胞活性;还可活化细胞外钙离子感应器受体,诱导、活化与该受体相关的丝裂原活化蛋白激酶的p38蛋白激酶,从而调节骨代谢。已有研究报道,骨保护素(OPG)、NF-κB受体活化因子(RANK)和NF-κB受体活化因子配体(RANKL)系统在成骨细胞和破骨细胞相互调节中起着重要作用,正常骨代谢和骨量稳定依赖于OPG和RANKL的平衡,当下调OPG/RANKL比例时破骨细胞数量和活性增加,上调OPG/RANKL比例时破骨细胞数量和活性降低。
Tat等研究了SR对影响成骨细胞吸收关键因素的调控作用,他们采用人OA软骨下骨成骨细胞在含SR0.1、1.0和2.0mmol/L的培养基中培养,通过测定MMP-2、MMP-9、OPG和RANKL的表达水平,对破骨细胞分化和骨吸收的相关指标进行观察。结果表明,人OA软骨下骨成骨细胞MMP-2的表达水平在SR1.0和2.0mmol/L时显著减少,在所有浓度SR中MMP-9的表达水平均降低。此外,在SR2.0mmol/L时OPG表达水平显著增高,细胞膜RANKL的表达降低,OPG/RANKL比例较高,从而降低破骨细胞活性,表现出SR对骨组织的双重作用。
Henrotin等研究表明,SR可不通过IL-1β介导而直接作用于体外正常和OA关节软骨细胞。他们观察到SR能显著刺激蛋白聚糖的生成,并诱导IGF-Ⅰ的表达。研究指出,SR通过刺激软骨细胞合成代谢增加软骨基质形成,而不影响软骨吸收,可能在一定程度上恢复了软骨形成和软骨降解之间的相对平衡。
人体吸收及不良反应
SR是由两个稳定的二价锶离子与雷奈酸组成的盐,雷奈酸无药理活性,但极性强,可与锶离子稳定结合,人体主要通过进食、饮水来摄取锶,。正常成人身体中约有锶320mg约有30%的锶能被消化系统吸收进入血液循环;而吸收的锶中约有99%存在于骨骼,在正常生理条件下细胞外液中的锶与骨组织中的锶持续进行交换并处于相对平衡,锶最终经肾脏排泄。
钙和锶为同族元素,在体内发挥的生理功能相似,能参与内分泌调节、血液凝固、肌肉兴奋收缩耦联、影响神经肌肉兴奋性和骨生长发育,但其作用效果与钙相比较弱。
临床研究结果显示,SR的不良反应与安慰剂组相当,表现为轻微的消化道反应(如恶心、
小结与展望
目前临床前研究表明,SR可提高前成骨细胞增殖,并促进成骨细胞分化,同时抑制破骨细胞活性;可活化细胞外钙离子感应器受体对骨代谢进行调节;可上调OPG/RANKL比例,降低MMP-2、MMP-9表达,从而降低破骨细胞活性;可降低CTX-Ⅱ的表达水平。临床研究表明,SR可缓解OA疼痛症状,并延缓OA影像学发展;并且SR具有良好的耐受性和安全性。SR有望成为一种OA疾病调修药物,但有待研究明确其治疗OA患者的最适用量,长期不良反应,以及SR在OA发生、发展中的作用机制。
来源:中国修复重建外科杂志2014年12月第28卷第12期
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