作者：甘肃省中医院关节骨一科      张旭升

股骨头坏死（ONFH）是一种慢性破坏性的关节疾病，最常见于40岁以后的人群，男性：女性≈2．4∶1，酒精、类固醇使用和创伤是ONFH的3个常见原因，类固醇诱导的ONFH和酒精性ONFH是股骨头坏死的主要类型；其中激素性股骨头坏死（SONFH）与长期大剂量使用糖皮质激素（GCs）有关，主要机制为导致股骨头内部血液供应系统损坏以及骨代谢、脂代谢紊乱、细胞凋亡、微循环障碍、骨免疫失衡等状态，进而可导致股骨头结构的变化，从而引起股骨头塌陷和关节功能的障碍。骨微环境在SONFH的发病过程中起着关键作用，GCs触发血管内皮细胞（EC）的早期凋亡并破坏骨骼血管生成，损伤的EC导致凝血异常抑制纤维蛋白溶解，造成血流动力学变化和血管舒张能力降低引发血液供应不足和缺氧，在此基础上大量GCs的积累导致广泛的细胞死亡、股骨头塌陷。为进一步探讨SONFH的发病机制，本文综述了SONFH与骨微环境的相关研究进展，以期为SONFH的早期诊断和治疗提供新的思路和方法。

SONFH与骨微环境

骨微环境     骨微环境主要包括骨髓间充质干细胞、骨细胞、成骨细胞、破骨细胞、骨髓脂肪细胞等细胞成分，以及骨基质、脉管结构等其他成分，受神经、激素、多种生化信号的精密调节。骨微环境是一个复杂的结构和生物系统，受神经、激素、多种生化信号的调节，并且动态地相互作用。骨微环境在机体多种理化因素的影响下，可从结构和功能上进行生理范围内的自我调节，并保持与微环境的相对平衡。骨微环境的稳态在机体表现为维持成骨细胞与破骨细胞之间的骨形成－骨吸收的平衡，通过促进骨重塑来维护骨骼系统的完整，促进骨形成，抑制骨吸收。骨微环境损伤造成骨转换失衡，可能诱发包括股骨头坏死、骨质疏松、关节炎等骨骼疾病。

骨微环境对SONFH的影响     SONFH的发病机制仍存在着广泛的争议，现代医学面对早期SONFH疗效欠佳，需深入探究其内在机制。骨微环境的改变与多种骨骼疾病的发生和发展密切相关，根据以往研究，SONFH患者的骨髓结构紊乱、骨小梁的结构和连续性被破坏、骨破坏大于骨形成，表现为多发性“溶骨性骨破坏”。LI等研究发现，GCs诱导SONFH的骨髓间充质干细胞（BMSCs）的成骨能力降低，同时Runx2、骨桥蛋白（OPN）和骨钙蛋白（BGP）的表达下调，BMSCs的脂肪生成能力增加且脂代谢特异因子PPARγ表达上调，成骨分化与成脂分化失衡，骨内微环境的紊乱。可见，SONFH广泛存在骨微环境紊乱，因此，有研究者尝试从细胞与基因角度治疗以改善早期的症状，QUAN等在一项研究中显示，大鼠SONFH模型中发现，骨髓间充质干细胞外泌体增强骨微血管内皮细胞（BMECs）的增殖与迁移，增加微血管密度并降低细胞凋亡率，增强股骨头的骨重塑。以上研究均证实，骨微环境能够影响宿主的骨骼健康，也提示可以通过调控骨微环境紊乱从而调节SONFH。

骨微环境影响SONFH的发病机制

骨微环境中成骨细胞和破骨细胞通过促进骨重塑来维护骨骼系统的完整，骨分泌与成骨分化相关的细胞因子参与BMSCs的增殖与分化活动，在骨转换失衡时构建相应的成骨微环境，诱导或者加快骨愈合过程，因此可广泛运用在SONFH的研究中。既往研究对其作用机制的探讨，主要集中在骨代谢紊乱、脂代谢紊乱、微循环障碍、细胞凋亡、氧化应激、免疫微环境等6个方面。

骨代谢紊乱      长期使用大剂量GCs后，会出现BMSCs生成增加、成骨减弱、骨细胞和骨微血管破坏等病理过程，降低成骨细胞的活性，诱导成骨细胞和骨细胞凋亡，从而影响骨代谢的平衡，其机制主要涉及骨形成与骨吸收的平衡失调。骨稳态受各种理化因素的影响，失衡状态下导致骨微环境紊乱，引起SONFH的发生、发展。成骨细胞进行骨重塑，以维持骨稳态和骨质，骨重塑过程中成骨细胞来源于BMSCs，负责骨基质的合成、分泌和矿化，破骨细胞来源于造血干细胞的单核前体细胞。在骨髓微环境中，破骨细胞的前体细胞分化为成熟的破骨细胞并调节骨吸收，成骨细胞和破骨细胞的数量和功能受多种因素和信号通路的调节，因此骨微环境保持平衡，表明成骨细胞和破骨细胞活性的变化在股骨头坏死过程中起着重要作用。Runx2是成骨分化的特异性转录因子，通过参与骨代谢相关的多种细胞因子相互作用来调节成骨细胞和破骨细胞的分化和活性，可以增加成骨细胞和软骨细胞中编码各种矿化相关蛋白的基因的转录，并促使这些细胞向成骨细胞方向分化。洪一波等研究发现芒柄花素能下调破骨细胞骨吸收功能相关的核因子活化T细胞（NFATCl）和c－Fos蛋白表达，抑制组织蛋白酶K（CTSK），抗酒石酸性磷酸酶（TRAP），基质金属蛋白酶（MMP9）、Car2基因表达，抑制破骨细胞增殖和分化，调控骨代谢从而治疗SONFH所致的骨结构的改变与塌陷。

脂代谢紊乱      脂质代谢紊乱被认为是SONFH发病机制的主要因素，过量类固醇引起骨髓脂肪增加，诱导骨内压升高，骨灌注减少，脂肪栓塞和高凝状态，进一步使股骨头血流量减少，加剧脂质的堆积引起骨髓细胞的凋亡、成骨细胞减少、破骨细胞的增殖，导致脂代谢紊乱，诱发股骨头部骨质含量的下降，抑制骨髓成骨细胞及间充质干细胞的分化，促进脂肪细胞转化，BMSCs抑制成骨分化与促进成脂分化与之关系密切。HUANG等研究发现与正常BMSCs相比，GCs抑制BMSCs的成骨分化，促进BMSCs的成脂分化，通过microRNA与靶向mRNA结合，发挥对基因表达的调控作用。miR－188和miR－194是BMSCs成骨和脂肪生成过程中成骨细胞和脂肪细胞分化之间的关键调节因子，通过调节BMSCs的成骨和脂肪生成之间的平衡来影响脂代谢。根据既往研究，SONFH患者的血清胆固醇、甘油三酯、瘦素、载脂蛋白B、低密度脂蛋白（LDL）和LDL／HDL比率水平高于正常人群，脂联素、高密度脂蛋白（HDL）和载脂蛋白A1水平较正常人群低。他汀类降脂药可以提升脂联素水平，抑制破骨细胞活性，增加成骨细胞活性，可降低发生骨坏死的风险。但临床中他汀类单独应用较少，未来应从分子机制与相关的动物实验进一步验证。

微循环障碍      微循环障碍影响股骨头的血液供应和造成局部缺血缺氧环境，从而加速骨细胞的死亡和股骨头坏死的进程，与股骨头内凝血和低纤维蛋白溶解的破坏密切相关。骨髓脂肪组织（BMAT）分泌大量的生物活性物质调控骨细胞、脂肪细胞的分化影响骨微环境的生理变化。GCs损伤微血管内皮细胞，导致微血管痉挛、血栓形成和红细胞聚集，从而减少血液流量，同时使血液黏稠度增加进一步加剧微循环障碍，引起的缺血缺氧环境可加速骨细胞的死亡，从而促进SONFH的发展。GCs会降低血管内皮生长因子（VEGF），从而抑制生理性血管生成，损害软骨下骨的血液供应，同时还会减少肌成纤维细胞的胶原蛋白生成，进一步降低毛细血管生长；通过降低纤溶活性引起高凝状态，股骨头头部和颈部的血管内层内皮细胞由于皮质类固醇的使用造成损伤，导致通过股骨头的血流量减少及局部凝血水平失调。陈冬冬等利用富血小板血浆联合人工骨治疗ARCOⅡ期非创伤性ONFH有效地降低了股骨头坏死的塌陷率，可见微循环障碍引起股骨头内微血管收缩来改变局部血流，导致股骨头供血不足引发骨坏死，从这一角度出发去治疗早中期SONFH具有良好的前景。

细胞凋亡     细胞凋亡是一个有序的、由基因控制的细胞自我消亡过程。GCs能够直接作用于骨细胞，减少成骨细胞和破骨细胞的产生，增加成骨细胞的凋亡，长期使用会导致骨组织细胞凋亡的累积，导致骨微血管破裂、骨小梁的破裂、骨强度下降引起骨量损失，进而形成不可逆的修复结局，这种累积效应最终可能导致ONFH和塌陷的发生。CHEN等发现SONFH患者的股骨头标本中存在着大量的凋亡骨细胞，然而在创伤后ONFH与酒精诱导的ONFH中并不存在凋亡的骨细胞，说明骨细胞凋亡广泛存在于SONFH中，随着病程增加，骨细胞凋亡及骨小梁骨质流失愈发严重，股骨头承重区的支撑力降低，塌陷的可能性增加，随之治疗效果减弱。Caspase是细胞凋亡的中心环节，Caspase－3的活化是细胞凋亡的关键步骤，在SONFH的发病过程中Caspase－3的活性逐渐升高，促进了骨细胞的凋亡。线粒体在细胞凋亡中起着调控作用，线粒体释放的细胞色素C等促凋亡因子，能够触发Caspase级联反应，最终导致细胞凋亡，在SONFH中线粒体功能受损与骨细胞凋亡密切相关。细胞凋亡时DNA发生断裂形成特定的DNA片段，这种DNA片段化现象在SONFH的骨细胞中也被观察到，是细胞凋亡的重要生化标志。细胞凋亡标志物如Caspase家族活化、线粒体变化和DNA片段化等标志物的检测和分析有助于深入理解该疾病的发病机制，并为临床诊断和治疗提供新的思路和方法。

氧化应激     氧化应激指产生的活性氧（ROS）和活性氮（RNS）与各种抗氧化机制调控ROS／RNS代谢或降解之间的失衡状态，自由基过量堆积，从而导致线粒体功能障碍、DNA修复受损、细胞损伤或凋亡等。氧化应激能够增加破骨细胞增殖，并减少骨祖细胞向成骨细胞谱系的分化，从而抑制成骨细胞的活性，进而引发骨细胞凋亡，有效减少成骨细胞和骨细胞凋亡，通过减少GCs诱导的氧化损伤来保护骨微环境稳态。ZHU等研究发现，GCs可以增加成骨细胞和破骨细胞中ROS的产生，导致脂质过氧化反应，进而形成脂肪栓塞，影响股骨头的血液供应，使得股骨头的微血管出现脂肪栓塞。同时，GCs的使用还会引发炎症反应，炎症物质如白细胞介素（IL）－1β、IL－6等会侵犯股骨头的微血管，减少股骨头的血液供应，氧化应激产生的自由基和氧化产物激活炎症反应。此外，GCs还会对血管造成刺激，引起血管收缩，氧化应激在这一过程中也可能通过损伤血管内皮细胞，进一步加剧血管的收缩和损伤。

免疫微环境      免疫系统在骨形成和骨吸收过程之间的骨免疫失衡与SONFH密切相关，免疫微环境对于决定骨愈合、修复和再生的速度和结果至关重要。骨免疫学相关研究显示，由于存在着共同的细胞因子、转录因子和信号通路，免疫细胞可以影响各种骨细胞（BMSCs、成骨细胞、破骨细胞等）的活化和功能，调控骨形成和骨修复过程。MA等发现骨坏死组织中有大量巨噬细胞浸润，激活的T淋巴细胞和B淋巴细胞存在其中，表明SONFH的发生可能与局部骨免疫状态异常有关，巨噬细胞所调控的慢性炎症和骨修复障碍是SONFH发生发展的重要机制。M1巨噬细胞产生促炎细胞因子，而M2巨噬细胞产生抗炎细胞因子，促进M1表型的失衡可导致慢性炎症，进而导致SONFH，从M1到M2表型的转变可有效降低炎性细胞因子并缓解SONFH的症状。T细胞产生的白细胞介素（IL－23／IL－33）的细胞因子与SONFH密切相关，SONFH患者滑膜和外周血中辅助性T细胞（Th－17）和IL－17水平升高可能会加速SONFH的发展，调节因子T（Treg）细胞分泌抗炎细胞因子以抑制破骨细胞活性，从而防止骨损伤，抑制性T细胞可以通过与破骨细胞前体结合来抑制破骨细胞活性，其数量的减少可能促进SONFH的进展。

影响骨微环境的信号通路

PI3K／AKT信号通路      磷酯酰激醇3－激酶（PI3K）／蛋白激酶B（AKT）信号通路是由PI3K及其下游因子AKT组成，是细胞凋亡的重要上游信号通路。研究表明，PIK3R5基因通过甲基化修饰调控PI3K／AKT通路，促进细胞的氧化应激反应，加速坏死的进程；LIN等利用传统医药积雪草激活PI3K／AKT信号通路，可以降低GCs诱导的成骨细胞凋亡和氧化应激来改善大鼠SONFH的发生和发展；LI等研究发现，原花青素通过PI3K／AKT／Bcl－xL信号轴抑制SONFH中成骨细胞的细胞凋亡，具有一定的潜在价值。

OPG／RANKL／RANK信号通路     骨保护蛋白（OPG）／核因子－Kβ受体活化因子（RANK）／核因子－Kβ受体活化因子配体（RANKL－Kβ）信号通路是调节骨代谢的重要通路，OPG是一种可溶性RANKL诱饵受体，可与3种RANKL亚型结合并阻断RANKL和RANK结合。WANG等研究发现早期ONFH和软骨下骨区RANK和RANKL的单位面积表达均增加，硬化区OPG和骨形态发生蛋白2（BMP2）表达水平也升高，坏死和软骨下骨区域单位面积的RANKL／OPG比值增加，提示早期ONFH成骨细胞和破骨细胞活性发生显著变化。

MAPK信号通路     激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）／细胞外调节蛋白激酶（ERK）通路是细胞增殖最重要的途径之一，MAPK通路位于许多生长因子受体的下游，包括表皮生长因子受体，参与细胞过程，包括细胞黏附、迁移、增殖以及细胞周期的分化和维持，沈磊等研究发现，通过抑制RAGE／MAPK／NF－κB信号通路使骨小梁数目增多、断裂间隙减少，骨密度、血管内皮生长因子（VEGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）等显著升高，下调了p－p38MAPK／p38MAPK、p－NF－κBp65／NF－κBp65的蛋白表达，提高了糖尿病骨质疏松模型大鼠骨密度，进一步改善了骨微环境。WU等研究发现VEGF修饰的血管内皮细胞来源的外泌体会加速GCs诱导的BMSCs成骨分化，并抑制成脂分化，且激活MAP／ERK通路，从而促进SONFH中BMSCs的成骨细胞分化，抑制成脂分化，缓解SONFH。

JAK／STAT信号通路     骨微环境中的各种理化因素的失衡通过体液调节和炎症反应，与SONFH骨免疫相关的信号分子包括：Janus激酶（JAK）信号转导和转录激活因子（STAT）、c－JunN末端激酶（JNK）和活化B细胞的Toll样受体（TLR）4／核因子kappa－轻链增强子（NF－κB）等，阻断JAK－STAT信号通路减少炎症相关细胞因子和软骨基质降解酶的分泌，并显著减轻软骨基质的降解，IL－21激活JAK－STAT信号通路增强软骨炎症以促进软骨降解，通过多种途径激活免疫细胞，促进炎症反应，加速SONFH，但其机制有待更充分的进一步研究。

Hedgehog信号通路     Hedgehog（HH）信号通路可以调节胚胎发育和骨微环境的稳态，Sufu和GLI－1是HH信号通路中SHH的下游效应子，SHH和GLI－1表达降低以及Sufu表达增加表明HH信号通路受到抑制。大量的GCs可能导致BMSC细胞凋亡，通过激活HH信号通路可减少MSC的凋亡，有助于改善SONFH的治疗。ZHAO等通过激活Hedgehog和Akt／Bcl－2通路，减少大剂量GCs诱导的成骨功能障碍和降低BMSC细胞凋亡，有助于GCs诱导的大鼠ONFH预防；miR－378－ASCs－Exos通过靶向Sufu上调Shh信号通路来增强成骨和血管生成，从而减弱GCs诱导的ONFH发展。激活Hedgehog信号通路改变下游效应因子，增加成骨抑制成脂，并且减少BMSC细胞凋亡，有助于骨微环境中的各种理化因素保持稳态。

总结与展望

综上所述，SONFH常见于长期和（或）高剂量GCs治疗的患者中，致残率高，骨微环境作为骨骼健康的基础，与代谢—免疫—凋亡系统密切相关，是SONFH病因病机研究的重要靶点。现代医学主要从骨代谢紊乱、脂代谢紊乱、微循环障碍、细胞凋亡、氧化应激、免疫微环境等6个方面研究骨微环境与SONFH的作用机制，通过研究PI3K／AKT、OPG／RANKL／RANK、MAPK、JAK／STAT、Hedgehog等信号通路，揭示如何通过调节各自效应靶点及上下游效应因子，动态地调节细胞功能和代谢保持着骨微环境的平衡状态。从微观的角度深化对SONFH的发病机制与病理变化的理解，未来研究应继续深耕SONFH的发病机制，以期为疾病的防治提供更为精准的策略。

来源：中国骨伤2025年8月第38卷第8期

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