作者：江珍，刘志辉，吉林大学口腔医院修复科

牙周炎是一种由牙周致病菌、遗传易感性、宿主免疫反应等多因素引起的慢性炎症性疾病，作为糖尿病的第六大并发症，与糖尿病之间互相影响。而最近有研究表明，牙周炎还与阿尔兹海默症、双向情感障碍等有关，甚至可能导致患癌风险增加，因此治疗牙周炎不仅能够促进口腔局部的健康，更对全身健康的维护至关重要。

金属有机框架(metal-organic frameworks，MOFs)是一种新型固体结晶多孔功能材料，由于孔径可调、具有高比表面积和丰富的活性位点，被广泛应用于气体存储、药物递送、传感和生物成像等领域，并且在光动力疗法(photodynamic therapy，PDT)和光热疗法(photothermal therapy，PTT)中展现出良好的前景。本文将从MOFs的合成策略、MOFs的药物装载策略、牙周炎领域相关的MOFs类型及其在牙周炎应用的作用机制等方面，对MOFs应用于牙周炎领域的研究进展进行综述。

1. MOFs的制备方法

1.1 水热法和溶剂热法 

水热法是传统的合成策略，合成的MOFs具有更高的结晶度，适合催化应用。水热法将水作为溶剂，先将有机配体和金属离子混合，然后将所得混合物转移到高压灭菌容器中密封，按照一定时间和温度进行反应。溶剂热法是在水热法的基础上演变而来，即将水替换成有机溶剂等非水溶剂，合成的MOFs具有高孔隙率，适合气体和液体的吸附。需注意的是，以上两种方法耗能较多。Chen等利用水热合成法和溶剂热法制备沸石咪唑框架(zeolitic imidazolate framework，ZIF)-8薄膜，应用于多孔钛的表面改性，展现出MOFs在骨组织工程的可观前景。

1.2 微波辅助法 

将材料合成时间由数天缩短到数小时，大大降低时间成本。在微波辐射下，数分钟内可形成尺寸小、产率高的纳米MOFs。Dang等利用微波辅助合成了Uio-66(由锆离子与对苯二甲酸构建的MOF)，提高了Uio-66的合成效率，增强了材料对姜黄素的吸附率。

1.3 超声辅助法 

具有经济、环保的优点。超声波辐照产生的声空化现象减小了MOFs的粒径，增强了MOFs的柔韧性。Zhao等结合溶剂热法和超声辅助法合成基于环糊精(cyclodextrin，CD)的MOFs(CD-MOFs)，超声空化现象实现了CDMOFs的快速制备。

1.4 电化学合成法 

简单、低成本、高效。该方法涉及电化学电池的使用，其中金属前驱体充当电极，有机配体与电解质一起溶解在溶剂中。MIL系列是MOFs的一种类型，Larasati等首次用电化学法合成了氨基(-NH2)改性的铁(Fe)基MIL[MIL-101(Fe)-NH2]，与溶剂热法制备出的具有相似的物理化学性质，并展现出了与ZIF-8相当的姜黄素负载能力。

2. MOFs的药物装载策略

2.1 一锅法 

在MOFs合成过程中同时装载客体药物，步骤简单、节能，并且可以产生均匀的药物分子渗透。一锅法还允许将较大分子的物质封装到MOFs中。然而，客体分子在几种MOFs的合成过程中可能存在不稳定性，特别是一些需要高温或高压的MOFs。

2.2 后合成法 

药物在初始合成后被封装到预先合成的MOFs中，具有灵活性，允许使用多种药物分子。大部分药物为非挥发性物质，采用溶剂浸泡的方式进行加载。与一锅法相比，溶剂浸泡显示出一些优势，例如温和条件下有助于在装载过程中保留药物和MOFs的原有结构。Larasati等利用后合成法将姜黄素加载到MIL-101(Fe)-NH2上。

3. 应用于牙周炎领域的MOFs

3.1 ZIF系列

3.1.1 ZIF-8 

应用最多的ZIF，由锌离子(Zn2+)和咪唑酸盐(Im-)配体桥接而成。ZIF-8具有良好的生物相容性、pH 反应性和载药能力，释放出的Zn2+能够促进成骨以及细胞的增殖和分化。

3.1.2 ZIF-90 

在ZIF-8基础上改进而成，不仅具有生物相容性，还能够在体内快速释放，然而在合成和药物递送方面不如ZIF-8。

3.2 普鲁士蓝(prussian blue，PB) 

由铁离子(Fe3+)和亚铁氰根离子([Fe(CN)6]4-)配位形成，有着优异的生物相容性，合成方法简单、成本低，具有允许碱金属离子嵌入/脱出的开放三维骨架。PB不仅在水中具有优秀的稳定性，而且具有均匀的孔隙，拥有制备成膜的应用潜质。

3.3 其他类型

3.3.1 铜(Cu)基MOFs(Cu-MOFs) 

具有优异的物理化学性质，近年来在生物医学中得到广泛应用。四(4-羧基苯基)卟啉铜[copper(Ⅱ)meso-tetra(4-carboxyphenyl)porphyrin，CuTCPP]是一种常见的Cu-MOFs，属于二维卟啉MOFs，具有活性位点丰富、光收集网络优异、能量迁移快等优点，因此可成为治疗包括牙周炎在内的各种临床疾病的PDT的候选者。Li等设计了一种三氧化二铁(Fe2O3)改性的CuTCPP体系——CuTCPP-Fe2O3，并将其应用于牙周炎PDT的研究。

3.3.2 镁(Mg)-没食子酸(gallic acid，GA) 

MOFs(Mg-GA MOFs):镁离子(Mg2+)在各种生理功能中起着至关重要的作用，适当浓度的Mg2+ 不仅促进骨骼修复，而且可引导巨噬细胞从M1表型极化为M2表型，从而创造出利于骨形成的微环境。GA是一种富含酚羟基的天然次生代谢物，可有效清除活性氧(reactive oxygen species，ROS)，调节骨再生过程，还能减少促炎因子和趋化因子的释放，从而发挥抗炎作用。Luo等首次开发出了由Mg和GA构建的MOFs(Mg-GA MOFs)，在治疗牙周炎引起的骨缺损方面具有潜在优势。

3.3.3 PCN-222 

属于三维卟啉MOFs。与传统催化体系相比，基于MOFs的催化体系由于其三维和高孔隙率结构而具有丰富的催化位点。此外，单原子催化系统具有更高的催化活性以及能够更大程度上降低金属的消耗。Yu等首次将具有酶样活性的单原子掺杂到MOFs 中，将基于单原子掺杂MOFs的催化系统用于治疗牙周炎。其中，PCN-222具有较大的比表面积，其中心的卟啉环可以为金属单原子提供稳定的配位点。

4. MOFs应用于牙周炎的作用机制

4.1 药物载体和药物缓释 

Luo等将Mg-GAMOFs掺入到集成羧甲基壳聚糖、葡聚糖和4-甲酰基苯硼酸的水凝胶中，形成智能可注射水凝胶CSBDX@MOFs应用于牙周炎，根据pH 和ROS的升高按需释放出治疗成分。实验证明，CSBDX@MOFs中的Mg-GA释放出Mg2+ 和GA，发挥抗菌、抗炎及成骨的功能。Wu等在ZIF-90中封装光热硫化银(Ag2S)纳米颗粒(nanoparticles，NPs)，形成核壳结构的Ag2S@ZIF-90，然后在表面加载L-精氨酸(L-arginine， L-arg)和吲哚菁绿(indocyanine green，ICG)。Ag2S@ZIF-90/Arg/ICG具有光热效应，在808nm 近红外激光激发下产生大量的ROS，ROS使L-arg氧化，同时产生广谱抗菌的一氧化氮气体。

Gong等为提高ZIF-8的亲水和稳定性，用单宁酸(tannic acid，TA)修饰ZIF-8，然后加载抗糖尿病药二甲双胍(metformin，Met)，形成Met-ZIF体系，之后将Met-ZIF掺入基于聚多巴胺(polydopamine，PDA)的丝素蛋白(silkfibroin，SF)/明胶(gelatin，Gel)贴片中，开发了一种牙周手术所需的种植材料(Met@TA-ZIF-PSG贴片)，以实现Met的局部递送，用于糖尿病患者牙周组织再生的研究。

Lu 等以交联CD-MOF(cross-linked cyclodextrin metal-organic framework，COF)为碘(iodine，I)载体，悬浮在羟乙基纤维素(hydroxyethyl cellu-lose，HEC)凝胶中，设计出I@COF-HEC，用于牙周袋中碘的缓释。实验表明，I@COF-HEC在人工唾液中的碘释放时间可延长至5d，比单独I@COF颗粒释放碘的速度慢，而且I@COF-HEC在减小牙周袋深度和抑制牙槽骨吸收方面显示出与临床中使用的米诺环素(minocycline，MINO)软膏相似的效果。Wang 等用ZIF-8搭载C10-KR8(由新型脂肪酸C10修饰多肽KR8而成)，开发出C10-KR8@ZIF-8，并掺入明胶-甲基丙烯酰基(gelatin methacryloyl，GelMA)水凝胶中，用于调节牙周炎的免疫微环境。

4.2 抗牙周生物膜 

Li等将具有抗菌能力的ZIF-8和具有抗炎能力的铈(cerium，Ce)基纳米材料结合形成ZIF-8:Ce。实验证明，ZIF-8表现出优异的抗牙周生物膜能力，并且通过加入适量的Ce使材料具有超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)和过氧化氢酶(catalase，CAT)模拟活性，可有效清除ROS，从而抑制核因子-κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)信号通路的激活，进而抑制促炎介质的表达，同时促进M1表型巨噬细胞向M2表型的转变。

Liu等构建了可注射的光聚合ZIF-8/GelMA复合水凝胶(GelMA-Z)。实验表明，GelMA-Z对牙龈卟啉单胞菌具有明显的抗菌活性，并且在动物模型中显著降低了细菌负荷，缓解了炎症并促进了牙槽骨再生。Ouyang等开发了一种可注射、具有黏附性的疏基化海藻酸钙水凝胶(CHA-SH)，并将具有抗耐药性、可降解的ZIF-8载入水凝胶中，用于牙周炎研究。实验结果显示，该复合材料(ZIF-8@CHA-SH)具有良好的抗菌、抗感染能力。

4.3 抗炎和清除ROS 

牙周炎治疗中抗菌和抗炎治疗缺一不可。Li等合成加载MINO的MINO@ZIF-8NPs，用于研究在牙周炎背景下Zn2+ 对炎症因子表达水平的影响，以及通过蛋白激酶B/糖原合成酶激酶3β/核因子红细胞2相关因子2(AKT/GSK3β/NRF2)途径，对细胞内ROS的产生和线粒体活性的影响。实验表明，ZIF-8有效抑制了炎症因子的过度表达，MINO@ZIF-8减轻细胞氧化损伤并保留线粒体功能。从细胞能量代谢的角度为牙周炎的细胞功能障碍提供有价值的见解。

4.4 成骨分化 

许多含Zn2+ 的复合材料已被开发用于诱导成骨分化并促进新骨形成。Liu等构建的GelMA-Z能有效上调成骨基因的表达，提高碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)活性，促进大鼠骨髓间充质干细胞外基质矿化和动物模型中的牙槽骨再生，证明了ZIF-8降解过程中释放的Zn2+有利于成骨细胞的增殖和分化。Shu等开发了一种聚己内酯(polycaprolactone，PCL)/聚乳酸(polylactic acid，PLA)/纳米羟基磷灰石(nanohydroxyapatite，n-HA)/Cu@ZIF-8(PCL/PLA/n-HA/Cu@ZIF-8)引导骨再生(guided bone regeneration，GBR)膜，应用于牙周炎GBR术后，以促进牙周组织再生。复合GBR膜的上表面光滑，亲水性稍差，不利于成纤维细胞生长，而下表面粗糙，亲水性极强，能促进成骨细胞的增殖和分化。结果表明，GBR膜呈现出较高的ALP表达。

4.5 刺激响应性

4.5.1 酸响应性 

牙周炎微环境呈酸性状态。Li等设计了一种负载地塞米松(dexamethasone，DEX)的ZIF NPs(DZIF)掺杂的光交联水凝胶，ZIF-8具有抗菌性能，而DEX具有抗炎特性，将二者结合以实现对牙周炎治疗的抗菌和抗炎作用。实验证明，酸性环境下水凝胶中的ZIF-8发生酸反应，释放出Zn2+ 发挥抗菌功能，并且初始释放出DEX发挥抗炎作用。

4.5.2 三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)响应性 

Wang等制备ATP响应性SOD@ZIF-90，研究其减轻脂多糖刺激人成骨细胞MG-63炎症的能力。由于Zn2+ 与ATP的结合能力大于醛咪唑，ZIF-90在与ATP相互作用时迅速分解，释放加载的SOD，并灵活调节了SOD释放过程。结果表明，ATP反应组装有效抑制了ROS和促炎因子的水平，展现出改善氧化应激、减轻炎症和增加成骨细胞活性的巨大潜力。

Yang等设计ATP响应性Mg/Zn-MOF，利用离子干扰来调节免疫反应并防止组织破坏。离子干扰疗法是一种利用离子通过参与各种生理过程来调节和治疗疾病的方法。Mg/Zn-MOF由ATP激活，释放的Mg2+ 和Zn2+ 通过减弱气孔形成蛋白D的表达来抑制气孔的形成，从而减少细胞焦亡、乳酸脱氢酶和白细胞介素-1β的释放，阻止炎症级联反应的发生。这项研究展示出离子干扰策略在牙周炎免疫治疗中的前景。

4.6 纳米酶 

Tian等结合PTT，利用介孔PB(mesoporous prussian blue，MPB)装载和递送黄芩苷(baicalin，BA)，开发出MPB-BA系统。MPB本身具有纳米酶活性可清除ROS，BA具有抗菌性能和抗炎性能，PTT单独高温下使用不利于临近健康组织。因此通过PTT、纳米酶和免疫疗法的协同作用实现牙周炎的治疗。Yu等制备的MOFs基单原子催化体系注射软膏由聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)PEG-4000和铂(platinum，Pt)原子掺杂的卟啉MOFs(PCN-222-Pt)组成，具有生物相容性和抗生物膜活性。实验证明，PCN-222-Pt表现出较强的氧化酶样和过氧化物酶样活性，可催化氧气(O2)和过氧化氢(H2O2)产生ROS。Wang等将PDA 涂覆在PB NPs表面，然后加载MINO，制造了多功能纳米平台(PPM NPs)。实验表明，PPM NPs能够有效地清除RAW267.4巨噬细胞和人牙周韧带细胞周围的ROS，这归因于PB NPs的酶样活性和PDA中儿茶酚的可还原性。

4.7 酶固定化 

MOFs具有零维度、一维、二维、三维等不同结构，三维MOFs用于酶固定化的效果最好。Tang等利用原位固定化的方式将葡萄糖氧化酶(glucose oxidase，GOX)、CAT、MINO包封在ZIF-8核心中，与海藻酸钠水凝胶共同构建了一种葡萄糖驱动的可转化复合物。复合物利用葡萄糖通过GOX/CAT生成葡萄糖酸来降解ZIF-8核心，核心崩溃使其持续释放MINO。而H2O2作为葡萄糖降解的有害产物，被CAT清除。实验证实，该复合物具有较高的GOX、CAT的包封和释放率。这种结合抗感染和缓解组织功能障碍的策略为糖尿病牙周炎提供了一种有前途的治疗策略。Wang等采用共沉淀法将SOD固定到ZIF-90中，制备ATP反应性SOD@ZIF-90，ZIF-90的框架可以保护酶分子、提高酶分子的稳定性，因此ZIF-90可作为有效的分离空间，避免酶分子大量聚集，提高酶活性。这为SOD在牙槽骨吸收中的应用提供了新思路。

4.8 光催化活性 

MOFs因具有高比表面积、丰富的拓扑结构和高度可调的多孔结构，在光催化领域备受关注。Li等通过原子层沉积将CuTCPPFe2O3掺入PEG 基质中形成光响应软膏，利用PDT治疗牙周炎。实验证实，CuTCPP对多种口腔病原菌表现出广谱抗菌活性，这种PDT 与MINO和万古霉素治疗牙周炎比较具有更好的治疗效果。

4.9 光热转化效率 

Tian等开发出MPB-BA系统。实验表明，在近红外光照射下MPB有良好的稳定性，能够可控释放BA，对牙周病原体表现出优异的光热抗菌效果。此外MPB-BA 通过促进NRF2的磷酸化和细胞核易位清除ROS，抑制NF-κB信号通路的激活，从而抑制M1表型的巨噬细胞形成和促炎因子的分泌。Wang等研发出的PPM NPs在近红外激光照射下，将PB NPs作为光热剂，使用PTT，增强了抗菌斑生物膜的治疗效果。

4.10 电化学传感 

Cu-MOFs具有优异的电催化活性和生物相容性，结合Cu NPs后整体导电性增强。Wang等利用一步法制备Cu NPs@Cu-MOFs，将其作为丝网印刷电极(screen-printed electrode，SPE)的一部分，用于构建柔性电化学H2O2传感器。传感器用于跟踪H2O2在细胞水平的释放，可以在唾液和龈沟液样品中通过监测H2O2来区分健康个体与牙龈炎和牙周炎患者。这种柔性传感器有望成为诊断早期牙周炎的有效工具。

来源：江珍，刘志辉.金属有机框架在牙周炎领域的研究进展[J].口腔医学研究，2025，41(08):641-646.DOI:10.13701/j.cnki.kqyxyj.2025.08.001.