作者：刘梦园，康复大学青岛医院（青岛市市立医院）口腔医疗中心；吴凯敏，海军第971 医院口腔科

随着口腔医疗技术的发展，口腔种植技术已成为患者牙齿缺失主要的修复方法之一。虽然现在种植的5 年临床成功率已达到95%，但是种植失败仍是我们面临的一个重要问题。无菌性松动作为种植失败的主要原因之一，主要是由种植体表面与周围骨之间的不良骨结合引起。因此，提高种植体骨结合对于提高种植成功率具有显著的意义。骨结合的成功一方面取决于种植体材料的物理特性和生物相容性；同时，种植体表面生物修饰被认为是促进种植体骨结合，进一步提高种植成功率的有效手段。

以往对于骨种植体表面有机涂层构建的研究多集中于生物蛋白类大分子，尤其是细胞外基质（extracellular matrix，ECM）蛋白和生长因子等的加载，能够在种植体-骨界面获得可诱导特定生物反应的涂层，并已取得了很好的体内外效果。但是这些生物源性蛋白可能存在免疫原性和细菌内毒素，机体容易对其产生免疫排斥，并存在微生物感染的风险，对临床安全构成巨大挑战。

鉴于生物大分子的以上缺陷，一系列具有特定生物活性序列的人工多肽逐渐被创造出来。其优点主要包括：①合成相对容易，成本较低；②体外合成，免疫原性低。具有骨诱导能力多肽通常来源于具有促进细胞黏附的整合素结合相关蛋白（纤连蛋白和玻连蛋白）、成骨特性的蛋白质（如Ⅰ型胶原蛋白和骨桥蛋白）和骨相关生长因子（如骨形成蛋白和成骨生长肽），这些多肽具有促进细胞黏附、增殖、分化和血管生成等作用。本文将对促成骨作用多肽的作用机理以及种植体表面多肽修饰改性做一综述。

1. 整合素结合相关多肽

1.1 精氨酸-甘氨酸-天门冬氨酸

1.1.1 精氨酸-甘氨酸-天门冬氨酸促进骨结合的机制

精氨酸-甘氨酸-天门冬氨酸（Arg-Gly-Asp，RGD）的功能相当于细胞附着所需的最低识别序列，主要存在于ECM 蛋白中。整合素亚型α5β1 和αvβ3是成骨细胞和成骨前体细胞黏附、局灶黏附的发展、机械转导、增殖和成骨分化的关键介质。RGD 促进骨结合的机制一是通过整合素α5β1和αvβ3 受体成为细胞的主要结合位点，模拟细胞间相互作用以增强细胞黏附。此外，RGD 可以促进干细胞分化。

1.1.2 RGD 在种植体表面的应用

RGD 多肽是种植领域应用最广泛的黏附多肽，主要有以下三种方式：①单独使用；②与其他生物功能性多肽联合使用；③与生物功能性蛋白联合使用。当RGD 肽单独应用于种植体表面改性时，RGD 肽的结构修饰是研究重点。由于肽的生物活性与它们在溶液中的构象密切相关，而线性多肽通常具有大量的构象，因此对同一蛋白受体家族选择性较差。通过环化的方法降低线性多肽构象会增强与特定受体的结合。

将线性和环状RGD 肽共价固定于硅烷化的钛表面并植入动物体内，发现环状RGD 组骨生长更快。这表明不仅是多肽的序列，而且其结构也可能影响骨结合过程。此外，RGD序列还可单独应用于微纳米形貌钛表面，以进一步促进种植体骨结合。RGD 和其他多肽的联合使用已被广泛应用于改善生物材料的骨传导和骨诱导性能。

首先，RGD与其他促黏附生物活性多肽联合应用可以进一步提高生物材料表面的细胞黏附能力。例如，来源于纤连蛋白的PHSRN 肽可以与RGD 肽协同作用以加强整合素α5β1 识别绑定。这一组合已广泛应用于钛种植体表面改性，以增加体外细胞黏附和体内骨结合。RGD 还可以用于重组肝素结合Ⅱ纤维连接蛋白结构域，并应用于钛种植体表面，以促进成纤维细胞黏附，有望应用于口腔种植体软组织整合生物密封的提升。

其次，RGD 还可以与蛋白和蛋白多糖绑定以及与生长因子信号整合，较好地模拟骨ECM 中复杂的微环境来提高成骨细胞功能和种植体骨结合能力。RGD 肽还可与抗菌肽融合以达到成骨和抗菌双重功效，在复杂形状且感染的骨缺损定制和功能重建方面有良好的应用前景。ECM蛋白中不同活性位点之间的位置和空间关系极为重要，在种植体表面仅采用RGD 肽改性修饰有时效果不佳。为了更好的促进骨结合，研究人员在种植体表面构建了多肽和生物蛋白的复合涂层，实现了更佳的骨愈合。多种不同功能多肽及蛋白的联合应用不仅可以发挥各自的功能，还有望实现协同功效在复杂种植环境下实现更强的骨结合。

1.2 I 型胶原来源肽

1.2.1 I 型胶原来源肽促进骨结合机制

来自I型胶原且包含GFOGER 序列的三螺旋肽，是另一个与整合素结合的多肽。GFOGER 一方面可以刺激细胞膜上的α2β1 整合素受体，促进间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSC）的早期黏附以及成骨分化，从而实现局部骨形成。另一方面，GFOGER 可以刺激黏着斑激酶磷酸化，而黏着斑激酶作为整合素介导的信号传导的重要效应体，可调节许多细胞过程，包括成骨细胞分化。

1.2.2 I 型胶原来源肽在种植体表面的应用

早期钛植入体表面GFOGER 涂层的构建多为单一结构。随着技术发展，GFOGER 多肽开始与其他活性物质联合应用于钛支架表面。Zhang 等构建了一种松质骨样仿生钛支架并在其表面负载万古霉素、聚多巴胺白蛋白纳米颗粒以及GFOGER 多肽，最终形成硅掺杂磷酸钙复合涂层以模拟天然骨基质的ECM 微环境，诱导骨组织再生。

这一功能化表面不仅改善了早期细胞的黏附、扩散，促进细胞的成骨分化，而且使支架具有良好的抗菌效果。GFOGER 还可以联合水凝胶应用于节段性骨缺损，延长hMSC 在节段性骨缺损中的存活，并改善骨修复。同时该研究还证实GFOGER 作为成骨细胞中高度表达的整合素α2β1 高亲和力配体，在细胞黏附方面优于RGD，在植入骨的机械固定方面优于天然I 型胶原。

2. 骨诱导相关多肽

2.1 成骨生长肽

2.1.1 成骨生长肽促进骨结合机制

成骨生长肽（osteogenic growth peptide，OGP）为天然多肽，含有14个氨基酸（ALKRQGRTLYGFGG），且一级结构与H4 组蛋白C 端相同。OGP10-14是OGP 蛋白C 端部分水解产生的YGFGG五肽，是维持OGP活性最小的衍生序列。OGP 和OGP10-14在成骨细胞的成骨分化、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）表达和基质矿化过程中均可发挥重要作用，但是确切分子机制尚不完全清楚。研究表明可能的机制：一是通过细胞外信号调节激酶1/2 的快速磷酸化增强了有丝分裂原活化蛋白激酶活化蛋白激酶2 磷酸化的表达和激活，促进cAMP 反应元件结合转录因子的转录活性增加，导致细胞增殖；二是OGP 诱导血红素氧合酶-1 表达，增强ALP 活性和骨形态发生蛋白2（bone morphogenetic protein-2，BMP2）、骨连接蛋白和Runt 相关转录因子2 基因表达。

2.1.2 OGP 在种植体表面的应用

OGP 在钛植入体表面的加载应用多采用物理吸附和共沉淀的方法。Lai等通过多巴胺将OGP肽固定于阳极氧化钛纳米管表面，这一涂层显著促进了成骨细胞的伸展和成骨分化。OGP还可以联合其他生物功能性分子应用于种植体表面。比如，OGP可以和其他多肽、多酚联合应用，从调控骨整合、调节免疫和抗氧化应激等多方面协同促进种植体的骨再生。

此外，OGP 还可以与抗菌分子联合修饰于种植体表面以达到抑菌、控制炎症和加速骨结合作用。水凝胶功能化是生物相容性植入物发展的一个新兴分支。Fumasi等构建了可以固定多肽的互补生物分子-DNA 偶联物透明质酸凝胶，并研究了RGD和OGP在不同时间节点的功效；结果发现RGD 的持续呈现是维持细胞在透明质酸水凝胶上扩散所必需的，而OGP 的延迟呈现增加了ALP 活性。这一发现为研究OGP 在骨修复中的输送途径和释放时间提供了依据。同时因水凝胶具有多方向使用的特性，它们可以作为独立的种植体材料或作为固定在其他种植体表面的涂层结构来进行使用，具有良好的应用前景。

2.2 骨桥蛋白来源肽

2.2.1 骨桥蛋白来源肽促进骨结合机制

骨桥蛋白（osteopontin，OPN）属于小整合素结合配体糖蛋白家族，在骨组织中表达且于骨形成和矿化过程中在细胞外基质中分泌。OPN 来源肽（osteopontin-derived peptide，ODP）应用的序列主要有两个，其中DVDVPDGRGDSLAYG，因含有结合整合素的GRGDS 基序而能够促进细胞的成骨分化；而SVVYGLR 序列则具有体内诱导血管形成的能力，还可通过促进真皮或黏膜源性角质形成细胞和成纤维细胞的细胞活力和迁移活性，显示出更快的真皮和口腔黏膜伤口愈合。因此ODP 具有种植体表面功能化改性应用潜力。

2.2.2 ODP在种植体表面的应用

Fiorellini 等将ODP 加载至钛等离子体喷涂的纳米形态种植体表面，实现了更好的种植体周围早期骨结合，这表明ODP 涂层可以缩短种植治疗时间以及降低植入失败的风险。但也有研究发现，与直接加载rOPN 相比，从小鼠OPN 中提取的含有RGD 和SLAYGLR 的多肽，在愈合过程的早期会刺激种植体周围细胞的增殖活性；但较高的细胞增殖活性干扰了下一阶段的骨愈合。而在种植体表面加载rOPN 则加速了种植体的直接成骨。因此，在ODP 的应用过程中，仍需明确OPN 中涉及细胞增殖、迁移、分化、骨形成和重塑的氨基酸序列以及这些序列的最佳组合，从而最大限度地促进成骨。此外，研究ODP 与其他ECM 蛋白的交叉作用也有助于更好的完善成骨治疗方法。

2.3 生长因子相关多肽

2.3.1 生长因子来源肽促进骨结合机制

BMPs 是属于TGF-β 超家族成员的一组信号分子，可形成同源或异源二聚体并与ECM 的生长因子结合域相互作用，启动下游smad 依赖信号通路和smad 非依赖信号通路，这些通路在BMP 诱导的成骨活动中发挥着重要作用。在BMP 家族中，BMP2 和BMP7 因具有高度的骨诱导作用成为仅有的两种被批准应用于临床的BMPs。BMP2 衍生肽是BMP2 的关节表位衍生物，且稳定性更好，保存期限延长，变性效果更低，可有效避免异位钙化和肿瘤发生。

BMP7 在MSCs 转化为骨组织和软骨的过程中起着重要的作用。骨形成肽-1（bone formation peptide-1，BFP-1）是一种来源于BMP7 的多肽，可以上调ALP、CD44 和骨钙素的表达，具有比BMP7 更高的成骨活性。

2.3.2 BMP 来源肽在种植体表面的应用

钛表面BMP2 肽涂层的构建主要是BMP2 肽的单独使用或者与其他分子联合应用。Ma 等学者提出了一种基于BMP2 衍生指节肽的钛植入体的构建方法，通过多巴胺将BMP2 指节肽固定在TiO2纳米管的表面，增加了成骨基因的表达水平以及种植体植入后早期的稳定性。

Cai 等设计了一种结合了羟基磷灰石骨传导特性和BMP2 多肽骨诱导特性的涂层，以增强细胞黏附及成骨分化，促进人骨肉瘤细胞MG63 的分化。BMP2 衍生肽还可以与其他生物材料如水凝胶、羟基磷灰石以及纤维支架等结合。这些生物材料可以被复合至钛或其他植入体表面，从而间接地在植入体表面形成一种性能更为优良的涂层结构。BFP-1 在钛植入体表面的应用也很广泛。

学者将BFP 肽包埋在CaP 纳米颗粒中，并将其包埋到纳米纤维中空微球中，可显著促进具有挑战性的开窗缺损模型的牙槽骨再生，是一种很有前景的牙周骨再生注射材料。Li 等则通过介孔硅来运送BFP-1 肽以达到骨缺损区域成骨的目的。因此，在临床上，BFP-1 不仅具有促进种植体与牙槽骨融合的潜力，还可有望应用于牙周成骨及骨缺损的治疗。

3. 小结

综上所述，多肽因其小而简单的结构使其成为种植体表面功能化骨传导介质，以增强细胞黏附以及分化。通过物理吸附和化学结合等方式将具有促成骨作用的多肽加载至种植体表面,以促进种植体骨结合。在同一种植体上结合具有不同活性的多肽可以更有效地促进新骨的生长。此外，种植体表面纳米形态、多肽序列与种植体之间的距离、多肽的加载浓度以及体内释放速度也是种植体功能化研究中需要考虑的重要参数；3D 纳米打印技术有望促进这一领域的发展。

多肽在安全性和稳定性方面较好，已慢慢替代结构复杂的蛋白质，但是如何在表面功能化应用的同时保持关键位点活性仍具有很大的挑战。在体内复杂的环境下，尤其是存在温度和pH 波动以及降解酶时，多肽仍存在一定的脆弱性。而模拟肽类药物在表现出高亲和力的同时比多肽更加的稳定，可以很好的解决这一问题，是钛种植体表面以及其他生物材料功能化的研究趋势。

来源：刘梦园,吴凯敏.成骨相关多肽在种植体表面生物功能化改性的研究进展[J].口腔颌面修复学杂志,2025,26(03):235-240.DOI:10.19748/j.cn.kqxf.1009-3761.2025.3.013.

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