作者：董婷 吕坤 武汉大学口腔医学院口腔颌面创伤与整形美容外科
髁突是下颌骨主要的生长中心，在下颌骨生长发育中起重要作用。髁突生长不良或生长过度可引起一系列疾病，如髁突肥大、骨性错畸形、关节强直、颞下颌关节紊乱病甚至
一、血管在正常髁突中的空间分布
健康成人髁突软骨由纤维层、增殖层、肥大层和钙化软骨层组成，纤维层、增殖层和肥大层为非钙化软骨。非钙化软骨与钙化软骨的界线称潮线，在防止血管入侵方面有重要作用。钙化软骨下方为骨组织，其中骨皮质被称为软骨下板。钙化软骨和软骨下板构成骨软骨交界。相对于非钙化软骨，钙化软骨层结构致密，限制了来自软骨下板的小分子扩散进入关节软骨，从而维持关节软骨生理微环境的稳定性。正常关节软骨是无血管组织，其营养及代谢依靠关节囊产生的滑液及富含血管的周围组织支持，这种体系对髁突组织的完整性和功能有重要作用。正常情况下，血管主要分布于软骨下骨组织，骨松质中血管含量丰富，为髁突代谢提供生理支持。
二、血管生成与髁突生长
成骨主要有两种方式：膜内成骨和软骨内成骨。髁突的生长主要由软骨内成骨产生，是作为成骨模板的软骨基芽相继形成和降解的过程。间质细胞是软骨细胞的主要来源，主要存在于髁突软骨的增殖层，被高度压缩，保持未分化状态，被软骨基质包绕，可促进髁突生长。与血管生成密切相关的因子在髁突生长中起重要作用，如性别决定相关基因9 （sex determining region Y-box 9, Sox9）可促进Ⅱ型、Ⅸ型、Ⅺ型胶原合成，刺激成软骨细胞分化，促进软骨细胞增殖，抑制其退化。核心结合因子α1 (core-binding factor α1 ，Cbfα1）可促进软骨成熟，细胞外基质的矿化和降解，促进成骨细胞进入，在软骨内骨化过程中调节软骨细胞增殖和退化。还有印度豪猪蛋白-甲状旁腺激素相关肽信号轴、骨形成蛋白（bone morphogenetic proteins, BMP）调节软骨细胞增殖、分化和成熟。这些因素相互作用共同调控髁突生长。
血管侵入是新骨形成的先决条件，血管化是软骨内成骨的关键步骤，促进了下颌骨生长。血管过度入侵则可破坏骨软骨交界的完整性，造成髁突病理性过度生长。新生血管分泌细胞因子调节软骨细胞的生长代谢，甚至参与软骨基质的降解，刺激破软骨细胞和破骨细胞、成骨细胞分化增殖，两者相互作用促进软骨的吸收和骨化。新生血管不仅提供氧气保证气体交换，还提供细胞生存代谢所需的物质，如甲状旁腺激素、胰岛素和
三、血管生成的调节因子
血管生成是在一系列因子调控下发生的有序过程，包括相关正调节因子和负调节因子，这一生理过程中任何因子的过度表达或表达不足，均可导致血管的病理性生成，进而导致髁突发育过度或发育不良。
1．血管生成促进因子：
（1）血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial cell growth factor，VEGF）：
软骨内骨化是软骨细胞增殖、肥大、细胞凋亡和成骨细胞替代的一系列过程，VEGF在这一过程中通过调节血管侵入肥大软骨细胞层促进软骨内骨化。VEGF是血管生成的重要调节因素，能刺激新血管形成并为成骨过程提供血供，并能刺激内皮细胞分泌各种生长因子和细胞因子，这些因子可调节间质细胞分化，诱导其分化为骨原细胞，并调节骨化过程，包括软骨细胞分化、成骨细胞分化、破骨细胞聚集等。VEGF在乳鼠和成年大鼠的髁突肥大层中高度表达，Rabie等在髁突区的基因治疗也显示重组腺相关病毒介导的VEGF是髁突生长的刺激因素。
（2）成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）：
FGF由至少23种在一级氨基酸序列上有着同源性的因子组成，在多种生物过程中发挥重要作用，作为骨基质中的一种内源性物质，FGF在最初的血管生成中起重要作用，可促进血管内皮细胞形成。作为一种强有力的细胞因子，FGF还在前成骨细胞骨性分化中起刺激性作用。碱性FGF（basic FGF，bFGF）基因转染的人类骨髓基质干细胞可分化为成骨细胞和成软骨细胞，将其植入人工颞下颌关节支架，可观察到血管生成、软骨沉积及新骨生成。
（3）低氧诱导因子（hypoxia-inducible factor，HIF）-1α：
HIF-1α是一种广泛存在于哺乳动物体内的转录调节因子，对低氧状态下的血管生成和VEGF表达有重要作用。Giatromanolaki等发现颞下颌关节骨关节病（temporomandibular joint osteoarthritis ，TMJOA）患者软骨滑膜高血管密度与HIF-1α高表达密切相关。在TMJOA患者软骨样本中，病变区HIF-1α mRNA水平明显高于正常区域。
（4）其他：
MMP一方面通过降解基质促进血管内皮细胞增殖和迁移，另一方面直接调控血管生成。各种炎症因子如肿瘤坏死因子、白介素32等均可促进VEGF等促血管生成因子的分泌进而调节髁突生长。
2．血管生成的抑制因子：
（1）血管抑素（angiostain ）：
血管抑素可与血管内皮细胞表面ATP合酶的α单位结合，干扰整合素介导的信号传导，从而抗血管生成和抑制血管内皮细胞增殖和迁移。血管抑素还能通过抑制MMP-2、MMP-14表达等途径促进血管内皮细胞凋亡，从而抑制髁突软骨内骨化过程，抑制髁突生长发育。
（2）内皮抑素（endostain ）：
内皮抑素是一种内源性血管抑素，能特异性抑制血管内皮细胞在bFGF诱导下的增殖，抑制内皮细胞迁移，诱导内皮细胞凋亡。内皮抑素能下调多种促血管生成因子的表达，如VEGF、FGF；能上调多种抑血管生成因子的表达，如血小板反应蛋白1。作用机制包括下调β-连环素转录活性，抑制周期蛋白D1表达，下调抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-XL的表达，与整合素α5β1直接结合等。这种血管抑制性作用在髁突骨化和生长中发挥负调节作用。
（3）软骨调节素1 （chondmmodulin-1，CHM-1）：
CHM-1既是一种特异性软骨生长刺激因子，也是一种强效血管生成抑制剂，可促进血管内皮细胞凋亡，抑制其迁移和毛细血管生成。已有研究显示，CHM-1存在于正常髁突软骨的增殖层和肥大层以及关节盘的软骨样细胞中，成骨细胞和软骨下骨不表达CHM-1，说明其在防止血管入侵髁突软骨，保持髁突软骨及关节盘的完整性方面有重要作用。
（4）其他：
血小板反应蛋白可抑制VEGF诱导的血管内皮细胞迁移和FGF诱导的内皮细胞增殖作用。组织金属蛋白酶抑制物（tissue inhibitor of metalloproteinases, TIMP）可抑制MMP的促血管生成作用。
四、临床应用
血管生成与髁突生长的密切关系提示临床可通过促进血管生成，从而促进髁突生长，也可通过抑制血管生成治疗髁突肥大、TMJOA等髁突病理性过度生长疾病，为疾病的治疗提供新的研究方向。
1．TMJOA ：
TMJOA是一种发生于颞下颌关节的慢性进行性疾病，以髁突软骨退行性变、骨赘形成和滑膜炎症为特征。TMJOA的关节软骨变薄不仅与软骨的自身退化相关，还与持续的软骨内成骨相关，而血管生成是软骨内成骨和骨赘形成的重要条件。利用血管生成调节因子抑制髁突软骨血管生成可为TMJOA治疗提供新方向。
2．骨性错牙合畸形：
下颌发育不足导致的错畸形在临床非常常见。通过功能性矫治器引导下颌前伸可引发髁突的新生血管反应，促进髁突生长从而改善安氏Ⅱ类错畸形。研究证实，辅助低水平的激光治疗可更好地促进髁突处血管生成从而促进髁突生长，低强度超声也可起相同作用。
3．髁突
髁突骨折在颌骨骨折中多见。骨折愈合需要足够的血供，血肿形成后开启级联炎症反应和一系列成骨过程。血管生成在骨化过程中起重要作用，血管不仅带来氧气和营养物质，还提供了能分化为成骨细胞的干细胞并提供了基质矿化的离子环境。骨折处的血管生成可促进髁突骨折的愈合，VEGF可起有力促进作用。
4．髁突肥大：
髁突肥大的主要病理表现为髁突软骨层增厚。髁突肥大患者关节滑膜中VEGF、FGF-2等促血管生成因子高度表达，提示血管生成在髁突肥大的病因机制中也有促进作用，抑制VEGF等高表达抑制病理性血管生成治疗有望治疗髁突肥大。
5．TMJ组织工程和基因治疗：
近年使用干细胞、支架和生长因子的组织工程技术兴起。TMJ组织工程的难点在于基质和细胞的正确分化，血管生成在其中起引导性作用，利用VEGF、FGF等生长因子可有效促进支架材料上的血管生成和骨性分化。此外，重组腺相关病毒介导的VEGF基因治疗也可有效促进下颌髁突生长。
血管生成在下颌骨髁突的生长发育中起促进作用，利用促血管生成因子如VEGF促进血管生成，从而促进髁突生长；或抑制血管生成抑制髁突过度生长具有较高的临床价值，值得进一步探索。
来源：中华口腔医学杂志2016年第51卷第12期
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