作者：王春燕，余胜男，任庆兰，重庆医科大学附属第一医院

胶质母细胞瘤（glioblastoma, GBM）起源于大脑中枢神经系统的胶质细胞，是成人最常见和最具侵袭性的原发性脑肿瘤。从组织病理学来看，在所有中枢神经系统恶性肿瘤中，GBM 占50.1% ；GBM 发病率为3.26/10 万，5 年生存率为6.9%，中位生存期极短，只有8 个月（数据来源包括诊断后经治疗和未经治疗患者）。

根据世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类第5 版（the fifth edition of theWHO Classification of Tumors of the Central NervousSystem, WHO CNS 5），GBM 的WHO CNS 分级为Ⅳ级。其特征性分子生物标志物有异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase, IDH）- 野生型、端粒酶逆转录酶（telomerase reverse transcriptase,TERT）启动子突变、染色体7/10 变异和表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）扩增等。这些对诊断该疾病和判断其预后与治疗方式的选择具有重要辅助意义。

目前，对于新诊断GBM 患者的标准治疗方法包括最大范围的安全切除手术、术后行放疗联合替莫唑胺（temozolomide, TMZ） 同步化疗， 并随后TMZ 辅助化疗。但其治疗效果并不令人满意，为使患者获益更大，抗血管药物治疗GBM 的研究成为热点。肿瘤依赖血管支持而生长，同时又能诱导血管生成，这种诱导作用是通过对促血管生长因子的过表达和对抑制因子的下调来实现的。

这些因子包括血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）、成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor, FGF）、血小板源性生长因子（platelet-derived growth factor, PDGF） 和干细胞因子等。其中，VEGF 是引起显著血管生成反应的各种因子中最有效和最普遍的。GBM 是一种高度血管性肿瘤。因此，抗血管生成药物治疗GBM 大有可为。

目前，一些抗VEGF 或VEGF受体（VEGF receptor, VEGFR） 的抗血管药物已被用于肿瘤治疗，如贝伐珠单抗被批准用于治疗复发性GBM（recurrent GBM, rGBM），在治疗中也显示出良好的靶向抑制效果和安全性，但因单克隆抗体自身的劣势，包括静脉注射剂量的高要求、免疫原性、长期治疗诱发自身免疫性疾病的可能性和相对昂贵的价格，使其在临床应用中受到限制。

此外，还出现了小分子酪氨酸酶抑制剂如舒尼替尼和索拉非尼等。但因其激酶选择性较差而需要较高的单日剂量，因而可发生一些难以预料的不良反应。安罗替尼（anlotinib）作为一种效力更强、选择性更高、靶点更多的酪氨酸激酶抑制剂拥有更多可能性。自安罗替尼获批上市以来，已在难治性晚期非小细胞肺癌、广泛期小细胞肺癌、晚期妇科癌症和晚期原发性肝癌等多种肿瘤的治疗上表现出合理的疗效和可耐受的安全性。

但安罗替尼治疗GBM 的研究起步相对较晚，直到2019 年才首次出现安罗替尼治疗rGBM 的报道，此后，越来越多的目光被投射到这一领域。本文就安罗替尼的抗肿瘤机制、治疗GBM 的临床应用及其安全性进行综述，旨在为GBM 的临床治疗提供有价值的借鉴。

1.　安罗替尼的抗肿瘤机制

安罗替尼是一种新开发的口服酪氨酸激酶抑制剂，靶向抑制VEGFR1-3、干细胞因子受体（c-Kit）、PDGFR-α/β 和FGF 受体（FGF receptor,FGFR）1-4 等。安罗替尼对VEGF 家族成员表现出高选择性抑制，尤其是可强烈抑制VEGFR2活性，对c-Kit 和PDGFRβ 也有一定的抑制作用，这种对VEGFR2 的高选择性可能是因为安罗替尼可以结合到VEGFR2 的ATP 结合袋深部的疏水区。

VEGFR2 是VEGF 发挥促血管生成作用的主要受体。安罗替尼能够阻断酪氨酸激酶的活化及其下游信号转导，抑制VEGF/PDGF-BB/FGF-2诱导的血管内皮细胞细胞迁移和管腔形成。因此，安罗替尼主要通过高效性和特异性抑制VEGFR2 来产生有效的抗血管生成和广谱抗肿瘤活性。这使其在临床应用中具有更高的耐受性，并能够在给药上兼具更高的剂量和更小的毒性。

此外，安罗替尼能抑制GBM 细胞的迁移和侵袭能力，并将细胞周期阻滞在G2/M 期，最终以剂量依赖的方式对胶质瘤细胞系产生细胞毒性作用，还能通过诱导自噬相关蛋白的表达来诱导GBM 细胞的自噬。这些安罗替尼抗肿瘤机制的基础研究为其在临床上治疗GBM 提供了理论基础，展现了很大的治疗前景。

2.　安罗替尼治疗GBM 的临床进展

2.1　单独使用安罗替尼

在标准疗法下，几乎所有GBM 患者都会复发。对于rGBM，目前的治疗方案可选择再次手术、再放疗、肿瘤局部治疗和全身治疗等，一些靶向药物和化疗方案也在试验中，但治疗结果仍然不太理想。2019 年报道1 例安罗替尼治疗rGBM 的患者，首次发现安罗替尼在治疗GBM 上的潜力。该患者颅内肿瘤复发后脑MRI 检查显示，肿瘤侵犯左侧视神经，接受伽马刀和TMZ 化疗，但出现Ⅳ级骨髓抑制和病情进展，停用化疗后予安罗替尼单药治疗，用药后复查MRI 显示肿瘤体积缩小。该患者的无进展生存期（progression free survival, PFS）约为2 个月，总生存期（overallsurvival, OS）为110 d，未出现严重不良反应。

一项回顾性研究分析了29 例复发性高级别胶质瘤患者，所有患者复发后均给予包括安罗替尼的治疗方案，其中值得关注的是6 例GBM 和1 例弥漫中线胶质瘤患者仅用安罗替尼单药治疗，中位PFS 为5个月，中位OS 为7.7 个月，且无严重不良反应。以上研究证实，在rGBM 患者无法耐受其他治疗时，单用安罗替尼仍可有一定临床获益。这提示安罗替尼可能成为rGBM 患者的新选择。

2.2　安罗替尼联合化疗、免疫和靶向药物

肿瘤治疗逐渐走向多元化，联合用药为肿瘤治疗带来新发展。有研究回顾性分析20 例接受安罗替尼联合剂量密集TMZ 作为复发后一线治疗的rGBM 患者，其中疾病稳定（stable disease, SD）5 例， 部分缓解（partial response, PR）13 例， 完全缓解（complete response, CR）1 例， 疾病进展（progressive disease, PD）1 例；客观缓解率（objectiveresponse rate, ORR）为70.0%（14/20），疾病控制率（disease control rate, DCR） 为95.0%（19/20），中位PFS 和中位OS 分别为6.1 个月和11.9 个月。

几乎所有患者的不良事件均<3 级，也没有出现与治疗相关的死亡病例。有学者报道1 例软脑膜扩散rGBM，复发后先后行伽马刀治疗和TMZ化疗，病情仍进展，后联合安罗替尼和TMZ 治疗；该患者OS>5 个月，取得一定的疗效。有报道1 例O6- 甲基鸟嘌呤-DNA- 甲基转移酶（O6-methylguanine-DNA methyl transferase, MGMT） 启动子未甲基化的GBM 患者，因其对TMZ 不耐受，根据全外显子组测序的结果和患者的情况，在肿瘤放疗阶段予以卡瑞利珠单抗、安罗替尼和奥希替尼联合治疗。该患者PFS 和OS 分别为近11 个月和18 个月，显著超过历史数据，且该病例的治疗耐受性良好，无严重不良反应。该病例提供了上述3 种药物和放疗的疗效的临床证据，虽然仅为个例，但可能成为不耐受TMZ 的GBM 患者的新的个体化治疗策略。在一项安罗替尼治疗复发高级别胶质瘤的回顾性研究中，15 例WHO Ⅳ级的胶质瘤患者接受安罗替尼联合化疗，中位PFS 为6.7个月，中位OS 为12.2 个月，常见的不良事件有血小板减少和白细胞减少等，未出现因严重不良反应而停药的情况。

另有一项回顾性研究纳入21例经标准疗法治疗后rGBM 患者，所有患者均接受TMZ 和安罗替尼联合治疗，17 例肿瘤得到缓解，其中9 例CR，ORR 为81.0%，DCR 为95.2%，另外3 例SD ；中位PFS 为7.3 个月，6 个月PFS 率为61.9%，中位OS 为16.9 个月。所有患者均发生1~2 级不良事件，没有4 或5 级与治疗相关的毒性反应。最常见的不良事件为白细胞减少症、血小板减少症和高三酰甘油血症。2 例分别因缺血性卒中（3 级）和伤口裂开（1 级）而停止治疗。在接受安罗替尼联合TMZ>1 年的受试者中，没有明显的毒性累积发生。以上研究表明，安罗替尼联合其他药物治疗GBM 是安全且有效的，尤其是安罗替尼联合TMZ作为rGBM 的一线治疗具有很大潜力。

2.3　安罗替尼联合放疗

全身治疗的药物穿透血- 脑脊液屏障的能力是GBM 治疗成功的关键因素。作为GBM 的标准治疗方法，放疗已被证明在治疗过程中能够破坏血- 脑脊液屏障和血肿瘤屏障的功能，促进某些分子进入中枢神经系统，而血- 脑脊液屏障的功能将在放疗后的一段时间内恢复。一项研究显示，在体外细胞实验中，安罗替尼可抑制恶性胶质瘤细胞的增殖，增加其辐射敏感性，且不受MGMT 表达状态的影响。

在体内试验中，荷瘤小鼠（GL261-C57BL/6 原位肿瘤模型）被分为对照组、TMZ 组、安罗替尼组、放疗组和安罗替尼联合放疗组，中位OS 分别为42、54、62、52和91 d。在所有实验组中，安罗替尼联合放疗组对肿瘤抑制效果最强，且存活时间最长。通过对安罗替尼联合放疗组和对照组的小鼠进行脾脏、肾脏、肝脏和无肿瘤的正常脑组织解剖发现，安罗替尼联合放疗组与对照组的正常小鼠器官形态相似，提示安罗替尼联合放疗对正常组织没有严重的急性毒性。该动物实验表明，安罗替尼和放疗具有协同作用，辐射能削弱血- 脑脊液屏障并增加安罗替尼在中枢神经系统中的分布，安罗替尼与放疗联合治疗有效且安全。

一项回顾性研究纳入5例在复发前均接受标准疗法的rGBM 患者，首次复发后都采用安罗替尼联合大分割立体定向放疗，随访期间未发生放射性坏死，未观察到急性临床并发症。3 例达到PR，2 例CR，ORR 为100%，研究结束时，4 例PD，1 例死于PD。这提示安罗替尼联合大分割立体定向放疗对rGBM 患者有临床获益，且毒性可接受。以上研究提示，安罗替尼联合放疗是一种耐受性良好的治疗方法。安罗替尼与放疗联合治疗可能成为临床上治疗GBM 的潜在策略。

2.4　安罗替尼治疗FGFR3 异常的GBM 患者

得益于测序技术的进步，GBM 的完整基因组景观已被知晓。这些基因组信息显示出了肿瘤细胞的异质性。一些学者尝试从GBM 的分子标志物入手，来改善个性化的诊断和治疗，更好地了解该疾病的生物学特性，以促进新疗法的开发。有研究报道1 例GBM 患者复发后给予贝伐珠单抗和TMZ 治疗后出现PD ；对其肿瘤组织进行DNA 的二代测序分析（next-generation sequencing, NGS）结果显示，FGFR3- 转化酸性卷曲螺旋基因3（transforming acidic coiled-coil gene 3, TACC3） 融合和FGFR3 扩增；遂予安罗替尼和TMZ 治疗，患者获得21 个月的PFS，且治疗期间未发生严重的不良反应。

FGFR3-TACC3 融合是一种经典的融合，可以作为一种使IDH 突变和EGFR 扩增互斥的致癌驱动，主要发生在GBM。虽然在GBM中，FGFR3 扩增与FGFR3 蛋白表达之间的关系尚未见报道，但在膀胱癌中，这两者的相关性可以达到90% 左右。因此，安罗替尼治疗对该患者有良好疗效的原因可能是该患者同时发生FGFR3-TACC3 融合和FGFR3 扩增，于是对FGFR3 抑制剂特别敏感。后期该患者病情出现再次进展，改用阿美替尼、安罗替尼和TMZ 联合治疗，患者又获得12 个月PFS。该病例是分子检测指导临床治疗并获益的典型病例。

对于FGFR3-TACC3 融合、FGFR3 扩增的GBM 患者可以开展相关临床试验。安罗替尼或许可以改变这些患者的治疗策略。Gu等也报道2 例GBM 患者：1 例FGFR3-TACC3融合的GBM 患者先接受手术和放化疗，后口服TMZ 和安罗替尼辅助治疗，在使用安罗替尼3 个月后达到PR ；1 例是同时发生FGFR3-TACC3 融合和FGFR3 扩增的GBM 患者，复发后给予TMZ和安罗替尼治疗后达到PR。以上患者取得较好的疗效，可能与FGFR 抑制剂降低FGFR3-TACC3 融合蛋白的结构激酶活性有关。

结合以上研究结果提示，FGFR3-TACC3 融合可能是使用安罗替尼治疗GBM 的潜在生物标志物。另有学者报道1例罕见原发性脊髓GBM 伴有FGFR3 突变的患者，给予安罗替尼联合伊立替康化疗，相关神经症状明显缓解，生活质量明显提高。由于原发性脊髓GBM 的罕见性，尚未就该疾病的最佳治疗方法达成共识。目前其治疗方法与脑胶质瘤相似。上述研究显示，FGFR3 也可能成为安罗替尼治疗原发性脊髓GBM 的标志物。以上研究提示，存在FGFR3 突变的GBM 患者可能从安罗替尼中获益。分子诊断对临床复杂病例的诊治具有重要作用。肿瘤分子生物标志物评估在指导GBM 临床治疗上具有极大潜力。

3.　安罗替尼治疗GBM 的安全性和剂量的研究进展

安罗替尼在临床应用中存在一些不良反应，在肺癌和鼻咽癌等肿瘤中常见的不良事件有高血压、疲劳、促甲状腺激素升高、畏食、高三酰甘油血症、手足综合征、口腔咽喉痛、皮疹和高胆固醇血症等。目前报道的安罗替尼治疗GBM常见不良事件包括高血压、骨髓抑制、手足综合征、皮疹、口腔溃疡、高三酰甘油血症、胃肠道反应和肝酶增高等，多数不良事件<3 级，对症处理后可恢复正常。

安罗替尼治疗GBM 不良反应较少，患者耐受性较好。安罗替尼治疗GBM 的使用剂量为8~12 mg。多数研究选择使用12 mg 的剂量并取得较好的疗效。这个剂量也被证实是其他晚期难治性实体瘤最有效且安全的剂量，但考虑到每例患者的病情和身体状况，临床用药时，可参考此12 mg 的最佳剂量，在此基础上根据患者具体情况做个体化调整，以使患者受益最大。

来源：王春燕,余胜男,任庆兰.安罗替尼治疗胶质母细胞瘤的研究进展[J].实用肿瘤杂志,2025,40(01):86-91.DOI:10.13267/j.cnki.syzlzz.2025.014.