作者：唐飞，新疆医科大学研究生学院；张诚，康天峰，丁羽，吴永刚，新疆维吾尔自治区人民医院神经外科

侵袭性垂体瘤( invasive pituitary adenoma， IPA)是一类恶性程度高、侵袭力强、易复发的颅内恶性肿瘤。近年来，国内外学者对其生物学特征进行了广泛的探讨，特别是与IPA 干细胞特征及分子标志物的相关性。IPA 干细胞是IPA 发生、发展及复发的根源。IPA 干细胞特征是导致IPA 难治及侵袭的重要原因，目前的研究主要集中在对IPA 干细胞特性、标志物及其与IPA 微环境的交互作用等方面。

相关研究通过从临床样本中筛选出与IPA 发生发展密切相关的原癌基因、抑癌基因和蛋白质因子，以期发现IPA 特异的分子标志物，为临床上制订更有效的诊疗方案奠定基础。该领域的研究将进一步加深对IPA 发生发展机理的认识，并为个体化诊疗策略的制订提供新的理论依据。

1. IPA 相关原癌基因

1.1 垂体瘤转化基因

垂体瘤转化基因( pituitary tumor transforming gene，PTTG) 与IPA 进展密切相关。PTTG 作为一种重要的调节因子，在IPA 发生发展中发挥着重要的作用。既往研究发现，PTTG在IPA 组织中异常高表达，并与IPA 侵袭转移和复发密切相关。另有学者研究发现，PTTG 可通过调节Cyclin 信号通路，抑制凋亡通路，从而促进IPA细胞的增殖与生存。另外，PTTG 可通过上调VEGF等促血管新生因子的表达，提高IPA 的侵袭力。

PTTG 在IPA 中发挥多重作用，表达显著升高，且与IPA 干细胞特性密切相关。已有研究证实PTTG 可通过调节干细胞的表达而增强IPA 干细胞的特性。由于PTTG 的上述特性，意味着其已经成为临床治疗的新靶点，若能抑制PTTG 表达，或者抑制其功能，则可以有效地对IPA 的转移、进展进行阻止，使患者生存期更长。但其表达的分子机理十分复杂，是多个信号途径共同参与的，因此，对PTTG 的调控机理进行深入研究是非常必要的。

1.2 鼠肉瘤基因

鼠肉瘤基因( Ras) 是目前发现最早、研究最透彻的原癌基因，在多种IPA 发生发展中发挥着重要作用。Ras 的突变会引起细胞内信号通路的异常活化，从而使肿瘤细胞无限增殖及侵袭能力增强。尽管Ras 在IPA 中的发生率较低，但其在IPA 中的地位却不容忽视。

已有研究显示，Ras 突变后可上调MAPK、PI3K/Akt 等信号通路，从而增加IPA 细胞的增殖与存活。Ras 作用机制是通过调节IPA 微环境中MMPs 等胞外基质降解酶的表达，进而提高其侵袭能力。前期研究发现，Ras 的激活可以通过调节Wnt /β-连环蛋白( Wnt /β-catenin) 、Notch 信号通路等，从而影响IPA 细胞的干性。然而，Ras 基因在垂体瘤中的功能尚不清楚，尤其是与IPA 干细胞相关机制的关系。进一步研究Ras 信号通路与其他分子标志物之间的关系，有望发现新的更有效的干预手段。

1.3 肝素结合分泌转化基因

肝素结合分泌转化基因( Hst) 是一种促癌基因，其通过编码一种肝素结合生长因子( HBGF) ，在IPA 发生发展过程中发挥重要作用。Hst 可诱发症基因的异常表达，进而提升IPA 细胞的侵袭能力。Hst 可通过与其受体结合，活化MAPK、PI3K/Akt 等信号通路，从而调控细胞的增殖、生存及迁移。

既往研究发现，Hst 在IPA 中的表达水平与IPA 干细胞特性密切相关。Hst 与IPA 微环境之间存在交互作用，可通过调控ECM 的降解与重构，促进IPA 侵袭转移。因此，Hst 是一个很有潜力的药物靶标，通过抑制Hst 的表达和功能可以有效地控制癌症的发展。但是，Hst 如何通过调控其他信号途径参与IPA 的发生发展，当前需要进一步研究。

1.4 PKC-α 基因

PKC-α 基因编码的蛋白激酶C-α 基因( protein kinase C-α) 是细胞内重要的信号转导因子，在细胞增殖、分化及存活过程中发挥着重要作用。PKC-α 异常激活与IPA 的发生、发展及侵袭密切相关，PKC-α 可通过调节MAPK、NF-κB 等多种信号通路，发挥抗IPA 作用。PKC-α 会对细胞骨架重组造成影响，对IPA 细胞的侵袭能力和活动性产生促进作用。

已有研究显示，PKC-α 异常激活与IPA 干细胞特性密切相关，而PKC-α 可通过调节Wnt、Notch 等干性信号途径来维持IPA 干细胞特性。既往研究发现，PKC-α 可通过调节多种炎症因子及基质金属蛋白酶( MMPs) 的表达影响侵袭性垂体瘤的侵袭与转移。所以，作为一新型治疗靶点，阻断PKC-α 的活性有望延缓IPA 的发展。

1.5 C-myc 基因

C-myc 是一类典型的原癌基因，其编码的C-myc 蛋白可调节多个基因的表达，并参与细胞增殖、分化及凋亡等过程。既往研究发现，Cmyc蛋白在IPA 中的表达水平明显高于正常组织。研究发现，C-myc 可通过调节CyclinD1、CDK4 等细胞周期相关基因的表达，促使细胞由G1 期转变为S期，进而促进细胞增殖。

有研究发现，C-myc可通过抑制凋亡通路促进IPA 细胞生存。已有研究提示，C-myc 高表达可通过调节干性基因Nanog 等来维持IPA 干性。C-myc 还可以对IPA 微环境的细胞外基质造成影响，对IPA 的转移、侵袭发挥促进作用。因此，通过干预C-myc 基因的表达或功能，有望成为一种新的治疗靶点。但是，C-myc 对正常细胞的生命活动也起着非常关键的作用，因此针对C-myc 的靶向药物必须经过精心的设计才能避免对正常细胞的损伤。

1.6 Bim-1 基因

Bim-1 是一种与IPA 生长密切相关的基因，可通过调节Bcl-2 家族蛋白的表达与活性影响细胞凋亡通路。在恶性脑组织中，Bim-1 表达被抑制，进而失活凋亡通路，有利于IPA 的生存与增殖。已有研究显示，Bim-1 在IPA 中的低表达与IPA 的侵袭性及复发密切相关。Bim-1 还可以通过调节细胞周期相关基因的表达来间接地促进IPA细胞的生长。进一步研究发现，Bim-1 的高表达可能是通过调节细胞凋亡通路来维持IPA 干细胞特性。

在此基础上，通过对Bim-1 基因进行调控，使Bim-1 在IPA 中的表达水平得到显著提高或者恢复，能够对IPA 发展、侵袭产生积极效果。未来还需要深入研究Bim-1 在IPA 发生发展过程中所发挥的细胞凋亡调控功能。

2. IPA 相关抑癌基因

2.1 人类P53 基因

人类P53 基因( TP53) 是生物体内的“基因卫士”，参与细胞周期调节、DNA 损伤修复和细胞凋亡的调控。TP53 基因的突变或缺失与IPA 的发生、发展及预后关系密切。TP53 是生物体感受外界压力的重要方式，如DNA 损伤、低氧、过度增殖等，从而引发一系列下游反应，如DNA 损伤、细胞周期阻滞/细胞凋亡等。但TP53 基因突变后，其功能将大大减弱甚至消失，从而导致癌细胞无法控制异常增殖，促进IPA 的恶性进展。

有研究表明，在垂体瘤中TP53 基因的突变很少见，而IPA中P53 基因的缺失或异常则更易发生。进一步研究发现，TP53 失活后可与其他相关基因或信号途径发生交互作用，从而增强IPA 的侵袭特性。如TP53 的缺失，可通过与CyclinD1 等细胞周期调节蛋白的高表达，引起细胞周期紊乱，进而加速IPA 的发生。有研究发现，TP53 可调控MMPs 等ECM 降解酶的表达，从而促进IPA 侵袭转移。因此，以TP53 为切入点，探讨TP53 在IPA 发生发展过程中的作用，可为临床诊治提供新思路。

2.2 nm23-H1 基因

nm23-H1 是一种重要的IPA抑制基因。已有研究显示，nm23-H1 在多种恶性IPA 中的表达与其转移、侵袭能力呈负相关。在IPA 中，nm23-H1 的低表达可能与其高侵袭性有关。nm23-H1 是一种具有多重IPA 抑制作用的基因。首先，nm23-H1 通过调节细胞骨架重排，促进细胞移动，从而抑制癌细胞的转移。已有研究表明，nm23-H1 可通过调控细胞黏附因子的表达与功能、抑制细胞—基质间黏附，进而抑制IPA 侵袭转移。

其次，nm23-H1 在细胞增殖、分化及迁移过程中起着重要的调节作用，如Ras 信号通路和Rho GTP 酶信号通路。nm23-H1 可通过调控上述信号通路，使癌细胞对促增殖和促迁移信号两种信号通路不敏感，从而抑制其侵袭转移。进一步研究发现，nm23-H1 还可通过调节基因的表达及细胞周期对IPA 细胞的增殖及生长速率产生一定影响。因此，nm23-H1 低表达可增强其侵袭转移能力。治疗时考虑以nm23-H1为靶点，通过修复或提高nm23-H1 的功能，有望为临床治疗提供新的思路。

2.3 成视网膜细胞瘤基因

成视网膜细胞瘤( Rb)是首次发现的IPA 抑制基因。Rb 是一个重要的调控因子，它能调控细胞由G1 到S 的转换，从而调控细胞的增殖。在正常细胞内，Rb 可以与E2F 结合，从而防止细胞周期提前启动。但Rb 基因突变或失活，使其功能下降，使E2F 持续激活，促使细胞周期失控，引起细胞异常增殖。在IPA 中，Rb 基因的异常或失活是导致其高侵袭性及恶性程度的重要原因。已有研究表明，Rb 基因失活后，不但会使癌细胞增殖失去控制，也会对其他信号途径产生作用，从而增强癌细胞的侵袭特性。

如Rb 蛋白的丢失，会导致E-cadherin 等细胞黏附因子的降低，使细胞之间的黏附作用减弱，从而增强细胞的迁移侵袭能力。Rb 蛋白失活后，还可与p16、p21 等抑癌基因结合，影响细胞周期调节，促进IPA 生长。因此，重建或提高Rb 蛋白的功能，进而抑制其侵袭性，将是今后发展的新方向。

3. IPA 相关蛋白因子

3.1 表皮生长因子及其受体

表皮生长因子( EGF) 与受体( EGFR) 在IPA 发生发展过程中发挥着关键作用。EGF 可与EGFR 结合，活化Ras-Raf-MEK-ERK 及PI3K-Akt 等信号通路。有研究发现，上述信号通路活化后， IPA 细胞的增殖、生存及侵袭能力明显增强。有研究显示，EGFR 在许多类型的垂体瘤中都有高表达，并且它们的异常激活与IPA 的侵袭能力有关。

EGFR 高表达的原因有很多，如基因扩增、转录上调以及蛋白稳定性改变等。EGFR 与其他酪氨酸激酶( 如HER2) 的异源二聚体也可以增强信号的持续性激活。以EGFR 为靶点的抗IPA 药物，如TKI、单抗等，已经在许多IPA的治疗中取得了良好的效果。但是，针对EGFR 的靶向药物在垂体瘤中的作用还有待证实。因此，进一步探索EGFR 信号传导的分子机理，寻找可用于预测EGFR 靶向药物疗效的分子标志物，是今后进一步研究的重要方向。有研究发现，EGF /EGFR 通路可与VEGF、FGF 等多种促生长因子协同促进垂体瘤发生发展，提示联合靶向治疗具有潜在的临床应用价值。

3.2 尿激酶型血纤溶酶原激活剂及其特异性受体

尿激酶型纤溶酶原激活因子( uPA) 及受体( uPAR) 与IPA 的发生发展密切相关。uPA 是一类丝氨酸蛋白酶，它通过催化纤溶酶原生成纤维蛋白激酶( 纤溶酶原) ，介导ECM 的降解，为癌细胞的侵袭、转移提供了新的途径。uPAR 作为uPA 的特异受体，可以对uPA 进行定位。有研究显示，uPA与uPAR 在包括垂体瘤在内的多种恶性IPA 中都有高表达。

有研究发现，uPA/uPAR 可调控Ras-MAPK、PI3K-Akt 等多条信号通路，从而增强IPA 的侵袭转移能力。有文献报道，uPA/uPAR 通过与ECM 的相互作用调控细胞的黏附与迁移。uPA 与uPAR 之间的互作并不局限于对蛋白酶活性的调节，而是对细胞内信号传导与基因表达的调节。

有研究发现，uPA/uPAR 高表达与患者预后差有关，提示uPA/uPAR 可能是一个新的治疗靶标。因此，抑制uPA 的活性或者阻断uPA 和uPAR 之间的相互作用，可以有效地抑制IPA 细胞的侵袭。但uPA/uPAR 系统在多种生命活动中同样发挥着重要的作用，因此，如何权衡uPA/uPAR 的远期疗效和潜在的不良反应是当前研究的热点。

3.3 Ⅳ型胶原酶

Ⅳ型胶原酶( MMPs) 在IPA 发生发展过程中也发挥了作用。Ⅳ型胶原蛋白可降解基底膜及胞外基质，其降解是癌细胞侵袭转移的关键环节。有研究表明， IPA 组织中MMP-2、MMP-9的表达明显增高，并且与侵袭力及病人的预后密切相关。Ⅳ型胶原蛋白的活力受多种因子的调控，其中包括细胞因子、激素、生长因子等。TIMPs 是一种内源性抑制因子，可调控MMPs 的活性及稳定性。

在垂体瘤组织中，MMPs 的表达及活性往往与TIMPs 平衡失调有关。Ⅳ型胶原蛋白既能直接降解IPA 组织中的基质，又能通过分泌多种生物活性物质对IPA 微环境产生作用。以MMPs 为靶点的抗IPA 药物已成为一种极具潜力的治疗手段。但是，由于MMPs 抑制剂的靶向性不强，且存在一定的不良反应，因此其在临床研究中的疗效并不理想。基于此，研发更高选择性的MMPs 抑制剂并阐明其抗IPA 的分子机理仍是今后研究的重点。

3.4 过氧化物酶体增殖物激活受体

过氧化物酶体增殖物激活受体( PPARs) 作为一种核转录因子，在脂代谢、细胞分化及增殖等方面发挥着重要的调控作用。PPARs 有3 种亚型，分别为PPARα、PPARβ /δ、PPARs 亚型。PPAR-γ 是一类重要的抑癌基因，在IPA 发生发展过程中发挥重要作用，但PPAR-β /δ 与促肿瘤侵袭和转移相关。研究发现，IPA 组织中PPAR-γ 低表达，下调PPARγ 可能是促进IPA 增殖及侵袭的重要原因。同时，PPARβ /δ在垂体瘤组织中高表达，并与IPA 的转移、侵袭能力密切相关。

PPARs 可通过调控其下游靶基因的表达影响细胞周期、细胞凋亡及IPA 微环境。PPARs 可通过与Wnt /beta-catenin、TGF-β 等多条信号途径交叉对话，进而影响IPA 细胞的侵袭。PPARs 双重作用使得PPARs 是一种潜在的抗IPA 药物靶标。但是，PPARs 在正常生理功能中也发挥着重要作用，因此，针对PPARs 的靶向药物需要精心设计，以降低不良反应。进一步研究PPARs 与IPA 发生发展的关系，寻找更加精确的干预措施是今后研究的重点。

3.5 CD105 分子

CD105 是TGF-β 受体复合物的关键组分，在血管内皮细胞及多种IPA 细胞中高表达。有研究发现， IPA 中CD105 的表达水平与血管生成、侵袭及预后关系密切。CD105 可通过调控TGF-β 信号通路影响IPA 细胞的增殖、凋亡及迁移。通过调控TGF-β /Smad 通路，进而调控下游基因的表达。CD105 在IPA 中具有重要的生物学功能，促进了其发生、发展和转移。以CD105 为靶点的单抗及小分子药物具有良好的抗IPA 作用。但CD105 在正常组织，特别是内皮细胞中高表达，提示其靶向治疗存在不良反应。因此，寻找更高选择性的CD105 抑制剂并阐明其作用机理是今后研究的重点。

3.6 上皮钙黏蛋白( E-cadherin) 

E-cadherin 作为一种重要的细胞黏附因子，在维持细胞极性、组织完整性及细胞间黏附等方面发挥重要作用。IPA 中Ecadherin的表达明显下降，并与其去分化及侵袭能力增强密切相关。E-cadherin 可促进IPA 细胞的增殖、转移。上皮—间质转分化( EMT) 是IPA 细胞侵袭转移的关键环节。E-cadherin 表达下降可能受到基因突变、DNA 甲基化、组蛋白修饰等表观遗传调控及转录因子负向调控。

最新研究表明，E-cadherin与Wnt /β-catenin、TGF-β、Notch 等多条信号通路之间存在着复杂的相互作用，其异常活化可促进EMT及侵袭。E-cadherin 的表达与IPA 侵袭转移及预后密切相关，虽然E-cadherin 自身很难被当作药物靶标，但是其下游转录因子及相关信号通路的重要节点，有可能成为药物研发的新突破点。因此，未来研究需要从分子、细胞、动物及临床三个层面，进一步阐明E-cadherin 在垂体瘤发生发展中的作用及分子机制，并探讨恢复E-cadherin 在IPA 侵袭转移中的作用。IPA 的侵袭性、复杂性都比较高，已成为神经肿瘤领域的难题。

近年来，随着对肿瘤干细胞特征和分子标志物的认识，人们逐步认识到它们在肿瘤发生、发展及侵袭中的重要作用。IPA 干细胞具有多向分化潜能，可与肿瘤微环境交互作用，是影响患者预后的重要因素。研究分子标志物有助于识别IPA，还将为临床诊断和个体化治疗提供新思路。以标志物为靶点，能更好地控制肿瘤的生长、转移，改善病人的生存期。

来源：唐飞,张诚,康天峰,等.侵袭性垂体瘤干细胞特性与分子标志物的研究进展[J].医学理论与实践,2025,38(22):3814-3817.DOI:10.19381/j.issn.1001-7585.2025.22.008.