作者：黄朝觉，梁 惠，刘 畅，冯大勤，广西医科大学第一附属医院神经外科；陈雨阳，广西医科大学第一临床医学院

烟雾病又称自发性脑底动脉环闭塞症，是一类慢性进行性的颅内循环闭塞性脑血管病。烟雾病最早于1957 年被报道，因其异常血管网在造影时形似“烟雾”，故又称烟雾病。烟雾病在东亚国家发病率较高，以日本最多见。烟雾病主要表现有脑缺血和颅内出血，可导致瘫痪、失语、癫痫等症状。

近年来，随着CT 血管造影、MRI 血管造影等影像学技术的普及，烟雾病的确诊率逐年增高。由于病因不明，烟雾病尚无肯定有效的治疗药物，目前主要针对缺血及出血症状进行对症处理，外科在临床治疗上仍然以颅内外血运重建手术为主。本文对烟雾病炎症反应发病机制进行综述，重点从炎症因子、炎症相关蛋白在炎症反应中的作用以及自身免疫性疾病介导的炎症反应两方面进行阐述。

1. 病理改变

烟雾病最显著的病理改变是内弹性板层断裂和中膜平滑肌细胞（SMC）的破坏和增殖。中膜SMC增生引起的内膜增生并穿透断裂的内弹性层，导致管腔狭窄或闭塞。Masuda 等的研究发现，烟雾病中炎症刺激可诱导血管平滑肌增生，并有巨噬细胞和T 淋巴细胞浸润血管内膜表面，引起内膜增生。Rao 等对15 例烟雾病患者进行尸检，在增生的血管壁上发现了IgG和IgM。这些研究都提示炎症因素在烟雾病发病中发挥作用。

2. 基因与烟雾病

基因与烟雾病发病的联系是烟雾病病因研究的热点。2011 年，环脂蛋白213（RNF213）基因被确定为烟雾病的易感基因，其中RNF213 基因变异p.R4810K 被认为与东亚人群的烟雾病易感有关，p.R4810K变异存在于0.5%～2.0%的东亚人群中。Liu 等对p.R4810K 变异进行了筛选，发现这种变异存在于东亚国家约1 616 万人中，然而实际出现烟雾病症状的患者数量要少得多。Sonobe 等报道，缺乏RNF213 基因的小鼠不会自发发展烟雾病，表明RNF213 功能缺失并不能充分诱导烟雾病。

Duan 等在2018 年的研究发现几个新的烟雾病易感基因，如MTHFR、PLOD1、TSC22D2 等，并且发现这些基因的表达存在免疫系统富集，最主要的表达细胞是抗原提呈细胞。Tashiro 等的研究表明，RNF213 在树突状细胞的发育、抗原加工和提呈中发挥作用，与炎症反应的发生有关。虽然烟雾病存在部分易感基因，但是没有炎症反应的参与不能促进烟雾病的发病。

3. 炎症反应与烟雾病

3.1 炎症因子与烟雾病

在烟雾病的发生进展过程中，炎症因子有两条途径激活血管生成介质，分别是抗炎细胞因子途径和激活RNF213 的促炎细胞因子途径。在抗炎细胞因子途径中，抗炎细胞因子如白细胞介素（IL）-4、IL-10、IL-13、干扰素（IFN）-α、转化生长因子（TGF）-β 等，能诱导M2 巨噬细胞产生促进血管生成相关的免疫反应。Fujimura 等报道，烟雾病患者血清CD163 和CXCL5 水平显著高于对照组，提示烟雾病的发病与M2 巨噬细胞相关。烟雾病患者的抗炎细胞因子表达水平均高于对照组，血管生成介质通过这些抗炎细胞因子被激活。而在通过激活RNF213 的促炎细胞因子途径中，促炎细胞因子包括IFN-β、IFN-γ 和肿瘤坏死因子-α（TNF-α），能协同激活RNF213 的转录。

这些促炎细胞因子具有抗血管生成作用，但是它们能诱导RNF213 的表达来抑制该作用，并且通过RNF213 激活血管生成介质。炎症反应的早期以促炎细胞因子为主导，如IL-1β、TNF-α、IL-6 等。IL-1β 主要在炎性损伤中表达，Kang 等的研究表明，20 例烟雾病患者血浆中的IL-1β 浓度升高，可能与SMC的动员、迁移和增殖有关，这有助于动脉闭塞病变的发展。此时，抗炎细胞因子的水平相对较低。

当促炎因子的水平逐渐上升到达一定程度，便会发生负反馈调节机制，导致抗炎因子水平升高，从而抑制促炎细胞因子的进一步释放，防止炎症反应过度。如TGF-β 能够通过SMAD2 的信号传导抑制IL-1β 表达，并且引起内膜纤维细胞增厚和新生血管形成。炎症晚期，抗炎细胞因子的作用逐渐增强，此时便是抗炎细胞因子为主导，免疫细胞表型发生转变（如巨噬细胞从促炎型M1 向抗炎型M2 转变），M2 巨噬细胞分泌大量的IL-10 和TGF-β 来抑制炎症，有助于组织修复、重塑、血管生成并保持体内平衡。

3.2 血管生成介质

抗炎细胞因子和促炎细胞因子两条途径都能激活血管生成介质，如血管内皮生长因子（VEGF）、肝细胞生长因子（HGF）、基质金属蛋白酶（MMPs）、低氧诱导因子-1（HIF-1）等。这些血管生成介质已经被报道与烟雾病发病有关。

3.2.1 VEGF 

VEGF 在烟雾病的发病中参与了血管内皮祖细胞的募集和侧支血管的形成，颅内新生血管的增加可能导致硬脑膜内VEGF 表达增加。进行性颈内动脉（ICA）狭窄导致缺血，导致促炎级联反应及VEGF 表达的增加，进而导致侧支循环血管的生成。Weng 等的研究表明，调节性T 细胞（Treg）/辅助性T 细胞（Th17）中的TGF-β 通过调节VEGF 信号通路参与烟雾病的异常血管生成。

3.2.2 HGF 

HGF 通过诱导血管内SMC 迁移表明参与新生内膜的形成。有研究发现，炎症导致HGF 和c-met 原癌基因上调，并导致酪氨酸激酶信号通路的激活，这个信号增加能刺激细胞生长，促进血管SMC 迁移，导致内膜增生。Nanba 等在烟雾病患者的ICA中膜和内膜中检测到HGF，同时发现血清培养液HGF 的增加与脑脊液（CSF）中的HGF 升高有关，CSF 中的HGF 与血管生成增加、内膜增生和侧支血管的形成（烟雾血管）有关，提示HGF 可能是烟雾病发病的关键介质。

3.2.3 MMPs 

Kang 等对 MMPs 的研究发现，炎症因子导致的MMP-3 水平降低，MMP-9、MMP-12水平升高可促进血管SMC的迁移，进而导致内膜增生。金属蛋白酶组织抑制剂（TIMP）-1 和TIMP-2 抑制SMC 迁移。MMPs 与TIMPs 之间的平衡被破坏可能是烟雾病的发病机制。

3.2.4 HIF-1 

HIF-1 在调节炎症反应中有重要作用。HIF-1 的表达受到PI3K/Akt 通路的调控。由于自身免疫性疾病或感染，炎症细胞因子触发HIF-1，各信号转导通路通过RNF213 相互激活。此外，细胞维甲酸结合蛋白-1（CRABP-1）也被报道与烟雾病的发病有关，但是具体机制尚未清楚。这些血管生成介质被激活后，在血管生成和内膜增生中发挥关键作用，它们能动员内皮祖细胞，并导致烟雾病的发生或进展。

3.3 蛋白与烟雾病

蛋白在烟雾病发病中也发挥作用。小窝蛋白（caveolin）-1 作为免疫信号转导枢纽，对VEGF 诱导的血管生成至关重要，是烟雾病的关键介质。烟雾病患者血清中caveolin-1 水平较低，在RNF213 变异患者中显著降低。Jasmin 等研究了77 例烟雾病患者和17 例无RNF213 突变的颅内动脉粥样硬化性卒中患者作为对照，结果显示，下调的caveolin-1诱导SMC凋亡，并抑制内皮细胞血管生成，提示caveolin-1 可能参与烟雾病的病理负性动脉重塑，并且负性动脉重塑可能与烟雾病的症状有关。此外，caveolin-1 与血管生成有关，caveolin-1 在脑缺血再灌注小鼠的大脑中表达增加。

Li 等研究发现，病毒白细胞介素-6（vIL-6）通过促进caveolin-1 启动的高甲基化、乙酰化STAT3 等途径来抑制caveolin-1，进而影响细胞增殖和血管生成。此外，Han 等通过分析4 种脑肠肽〔（血管活性肠多肽（VIP）、胆囊收缩素（CCK）、生长抑素（SST）、P 物质）〕与促炎细胞因子，发现烟雾病患者血清中的VIP、CCK和SST水平显著降低，促炎细胞因子IL-1β、TNF-α 和IL-12 水平显著升高，提示脑肠肽能够调节炎症反应。

这些研究提示，蛋白与炎性细胞因子、VEGF 等相互协同，促进血管内膜增生，导致烟雾病发病。研究表明，caveolin-1 通过与TLR4 相互作用，调节外膜囊泡（OMV）诱导的多种TLR 信号通路。Caveolin-1缺失会增加巨噬细胞中促炎细胞因子（如TNF-α 和IL-1β）的分泌。Caveolin-1 对TGF-β 受体（TGF-βR）信号传导同样有重要的调节作用。Caveolin-1 的酪氨酸14 位点对于TGF-βR经典信号传导的负调节至关重要。Caveolin-1 可以通过抑制TGF-β1 诱导的ERK2 激活，从而调节血管生成。

4. 自身免疫性疾病与烟雾病

自身免疫性疾病介导的炎症反应与烟雾病的发病存在联系。Chen 等针对我国西部人口的研究发现，烟雾病患者中1 型糖尿病发生率为7.0%，明显高于我国普通人群的平均水平（1.2%）。Graves病在烟雾病患者中的发生率为7.00%，也显著高于我国普通人群（0.34%）。Bower 等在美国的研究也发现，烟雾病患者中自身免疫性疾病的患病率显著高于普通人群。这些研究都表明烟雾病与自身免疫性疾病存在联系。

4.1 甲状腺功能亢进与烟雾病

根据Hayashi 等的日本全国调查，发现除动脉粥样硬化外的其它炎性疾病占烟雾病相关炎性疾病的17.2%，其中甲状腺功能亢进占7.5%，是与烟雾病相关的最常见的自身免疫性疾病。甲状腺功能亢进患者血清中IL-6、IL-12、IL-18等细胞因子水平升高，其中IL-6 通过树突状细胞的作用产生Th17，Th17 可能通过上调VEGF 的表达导致烟雾血管形成。

既往研究表明，甲状腺功能亢进时脑血流动力学改变、交感神经系统激活引起血管痉挛、脑血管调节功能紊乱可能是影响烟雾病的发生、发展的原因。近年的研究发现，甲状腺疾病与烟雾病的发病可能存在免疫学上的联系，免疫功能紊乱能介导炎症反应引发血管病变。Tendler 等认为，烟雾病的血管失调与甲状腺机能亢进的免疫刺激具有共同的病理机制，均涉及T 细胞失调。这个机制与血管敏感性以及血管形态学改变有关。

Li 等通过前瞻性研究发现，甲状腺功能和甲状腺自身抗体升高显著增加了烟雾病的发生风险。Lanterna 等研究发现，烟雾病患者的甲状腺自身抗体血清浓度增加时，更容易出现侵袭性表现，如严重的卒中、脑出血和频繁的短暂性脑缺血发作（TIA），提示甲状腺自身抗体水平可能与烟雾病病情严重程度相关。另外，不同于普通的烟雾病，甲状腺功能亢进相关的烟雾病主要见于女性，并且这些患者的病情进展更快，其中的机制尚不清楚。

4.2 川崎病（Kawasaki disease, KD）与烟雾病

有研究发现，KD 急性期血液中的氧化低密度脂蛋白（LDL）显著增高，氧化LDL 以剂量和时间依赖性的方式导致Th17 细胞的显著升高和Treg 的减少，促进免疫紊乱和血管炎症的发生，而Th17 与VEGF 之间的作用会导致烟雾血管的形成。Shen等对中国儿童烟雾病患者的基因与KD的单核苷酸多态性（SNPs）进行分析，发现CD40 的两个SNPs与烟雾病相关，而CD40 属于TNF-α 超家族，在多种细胞类型中表达，包括内皮细胞、SMC和免疫细胞，在烟雾病的发生和发展中可以刺激细胞增殖和产生炎症。

4.3 系统性红斑狼疮（SLE）与烟雾病

SLE伴烟雾性血管增生也有报道。SLE产生的免疫复合物沉积在颅内血管，引起血管炎和管腔狭窄或闭塞。SLE伴潜在脑血管事件因素的患者出现多发性骨髓瘤（MM）综合征的概率更高，提示MM综合征与SLE 存在潜在的关系。烟雾病和SLE 的确切发病机制尚不清楚，但Guo 等的研究指出烟雾病和SLE 中的核心串扰基因与免疫系统过程和免疫反应有关，活化的 CD4 T细胞、未成熟B细胞、巨噬细胞在烟雾病和SLE 的样本中均显示出更显著的增加。SLE可能通过激活T 细胞和单核细胞来加重烟雾病的发生和发展。

此外，烟雾病合并1 型糖尿病、KD、重症肌无力、类风湿性关节炎等自身免疫性疾病已被报道，但是总病例数不多，缺乏系统性的研究。烟雾病与这些自身免疫性疾病之间的联系尚不清楚，因为目前很难从因果关系中辨别出相关性。有报道，在烟雾病患者进行手术前通过对异常激素的治疗和免疫抑制治疗来处理相关的自身免疫性疾病是有效的。由此可见，由自身免疫反应引起的慢性全身炎症和烟雾病之间的联系是可以确定的。

5. 展望

烟雾病预后不良，其病因和致病机制尚不十分清楚。遗传因素和炎症因素是最具代表性的两种机制。从遗传学层面来看，易感基因的存在被认为是促成烟雾病发病的关键要素之一，尽管RNF213基因被认为是烟雾病的主要易感基因，但其在疾病发展中的具体作用机制仍不完全清楚。此外，其它相关基因的作用也尚未得到充分阐明。

从炎症因素方面来看，炎症因子通过激活抗炎与促炎细胞因子途径，促使血管生成介质如VEGF、HGF、MMPs 及HIF-1 的表达，从而推动烟雾病的进展。此外，包括caveolin-1 在内的蛋白质与炎症细胞因子及VEGF 还可以发生相互作用，参与烟雾病的发病过程。虽然炎症反应不是烟雾病的直接病因，但是可以影响RNF213 和血管生成介质，促进血管内膜增生。烟雾病和炎症的关系密不可分，在出血性的烟雾病中，系统炎性反应指数（SIRI）还可以作为评估患者预后的指标，较高的SIRI 反映了中性粒细胞和单核细胞计数增加导致的促炎过度活跃，以及淋巴细胞消耗导致的抗炎抑制。

入院时较高的SIRI 是不良神经系统预后的独立预测因素。这一发现提示在临床实践中，应更加重视监测烟雾病患者的炎症指标，以更全面地评估病情并指导治疗。还有研究指出，粒细胞—巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的增加能驱动单核细胞分泌一系列与血管生成、炎症和趋化性相关的细胞因子，这更说明了烟雾病与炎症之间存在着紧密的关联。抗炎药物的使用，如阿司匹林，已被证明在烟雾病的保守药物治疗中作为一种长期的治疗选择，因为它可能会改善微循环并预防栓塞，从而为烟雾病患者带来更好的结果。

阿司匹林是一种强大的炎症抑制剂，已作为冠状动脉搭桥手术后的标准抗血小板治疗给药，以提高旁路移植的成功率。阿司匹林与通畅率的提高有关，给药可能会增加缺血性烟雾病成年患者旁路移植的通畅率，而不会增加术后出血事件的风险，因此可以对接受颞浅动脉到大脑中动脉搭桥手术发生缺血性事件的患者酌情使用阿司匹林，未来需要更多精心设计的前瞻性研究，来解决搭桥手术后阿司匹林使用的问题，术后需要注意及时检测和复查患者的凝血功能及更好地评估患者的出血倾向。

同时，术前多学科合作能够更好地推动烟雾病的精准诊疗，期待本研究为后续实验设计提供理论支持。从免疫学角度分析，合并自身免疫性疾病的患者可能通过免疫介导的病理机制对烟雾病的发生与发展起到促进作用。自身免疫性疾病可能通过激活炎症反应、释放炎症因子等途径加剧烟雾病的血管病理改变，更为具体的致病机制值得进一步研究。尽管已有部分烟雾病合并自身免疫性疾病的案例被报道，但两者在发病机制上的相互关联尚未被充分阐明，对于其致病机制的研究仍有待深入。

RNA 测序是目前探究致病机制的重要技术之一，一些基因如ACAN、FREM1、TOP2A 和UCHL1被认为是烟雾病治疗的潜在靶点。相关致病机制的研究将为进一步了解烟雾病的发病机制提供更多的信息，并为将来烟雾病的治疗方式和靶点提供理论依据。此外，淋巴功能障碍亦是目前研究的新方向，淋巴系统使脑脊液沿血管周围途径循环，促进SF 和间质液之间的溶质交换，并清除大脑中的代谢废物。有关研究发现，烟雾病患者侧脑室扩大与淋巴清除率的降低相关，这些发现为烟雾病患者淋巴功能障碍的潜在机制提供了新的见解。

未来研究可围绕多组学分析揭示炎症因子与遗传易感基因的协同调控机制、早期诊断标志物、靶向治疗策略等方面开展。同时还可以通过构建自发性烟雾病动物模型，为病理机制研究和治疗策略验证提供关键工具。期待不久的将来，随着人类对烟雾病病因的进一步了解，部分患者可以得到更有效的治疗和更好的临床结局。

来源：黄朝觉,陈雨阳,梁惠,等.烟雾病炎症发病机制的研究进展[J].广西医科大学学报,2025,42(05):761-769.DOI:10.16190/j.cnki.45-1211/r.2025.05.015.