作者：张腾飞，曾文豪，遵义医科大学第一临床学院；席东海，浙江省人民医院毕节医院/毕节市第一人民医院神经外科；冉启山，遵义医科大学附属医院神经外科
作为一种发病率和死亡率均较高的脑血管疾病，IA 的破裂常常会引起动脉瘤性
目前普遍认为，IA形成的病理生理学涉及遗传因素、血流动力学、氧化应激、炎症和血管重塑等复杂的机制。在此过程中，单核/巨噬细胞逐渐浸润血管壁、相关炎性因子释放等因素相互作用，导致细胞外基质（extracellular matrix,ECM）的结构及功能发生改变，最终导致颅内动脉血管壁细胞凋亡。
在IA 的发生发展过程中，动脉瘤壁内的巨噬细胞数量呈现出增长趋势，与IA 的持续增大呈正相关，而巨噬细胞在IA 中的大量浸润又进一步会加剧ECM的降解，从而增加IA破裂的风险。Santarosa 等利用高分辨率磁共振血管壁成像（vessel wall magnetic resonance imaging, VW-MRI 技术）证实了IA病变过程中血管壁炎症的重要性，他们的研究发现在IA 的发展过程中存在着大量炎性细胞浸润血管壁的现象。
1. IA 的病理基础
IA 是慢性剪切应力和慢性炎症导致脑动脉血管薄弱，进而形成的凸起病变，这也正是IA 好发于动脉分叉部位的原因。目前广泛认知为，IA形成的最初环节是内皮细胞功能障碍，主要诱因包括吸烟、
IA的发生、发展和破裂主要取决于血管壁的重构，而血管壁的重构又取决于基质的变性与再生之间的平衡。基质的变性和再生主要与巨噬细胞以及其他炎症细胞释放的蛋白酶有关，而血管平滑肌细胞的凋亡、再生则是导致血管壁结构改变的主要因素。既往的临床研究表明，炎症反应参与了IA的病理生理过程，主要包括巨噬细胞、肥大细胞、T 细胞以及部分炎性因子和炎症介质。
2. IA 相关的炎症细胞、炎症相关因子及炎症通路标志
2.1 巨噬细胞
动脉内膜缺乏弹性、中膜平滑肌变薄、动脉壁内巨噬细胞浸润等病理特征长期以来都被认为是炎症反应导致IA 形成和破裂的证据，而巨噬细胞则被认为是影响此过程的关键成分。IA 血管壁中巨噬细胞主要来源于骨髓中的单核细胞，巨噬细胞由于接受不同刺激物及信号通路影响而发生极化。
巨噬细胞极化后通常分为M1、M2表型，两者的功能不同。M1型会产生促炎因子，主要包括白细胞介素-1β（interleukin-1β, IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）、白细胞介素-6（interleukin-6, IL-6）等，从而进一步加剧炎症反应；而M2 型与M1 型作用恰恰相反，它是通过释放白细胞介素-10（interleukin-10, IL-10）等抑炎因子来抑制炎症级联反应，促进受损组织的修复。
有学者利用人工制作的动脉瘤模型研究发现，浸润动脉瘤壁的炎症细胞主要是巨噬细胞，当巨噬细胞减少时，IA形成的数量也显著减少。Hasan 等通过研究动脉瘤M1/M2 型巨噬细胞比例发现，在未破裂IA 中两者数量相近，而在破裂IA中M1型巨噬细胞的数量多于M2型。同时有研究将IA患者和健康人群相比较，IA 患者单核细胞中IL-1β和TNF-α 两种促炎因子的表达量均较高，IL-10 在两组人群中的表达水平无显著差别，说明在IA 患者中巨噬细胞优先向M1型极化。
Nowicki等通过研究IA小鼠模型发现，M1/M2 型巨噬细胞的比例会随着IA 的不断生长而逐渐增加，这与Hasan 等的研究结果一致，表明在IA 发展过程中，巨噬细胞趋向于向更具促炎能力的M1极化。最近的研究表明在血管疾病中，巨噬细胞衍生的载脂蛋白E（apolipoproteinE, ApoE）会减少平滑肌细胞增殖并参与到表型重塑过程中。以上研究均很有力地支持了巨噬细胞对IA发展、破裂及预后的重要作用。
2.2 核因子-κB（nuclear factor-κB, NF-κB）
NF-κB 普遍存在于中枢神经系统中，是一种蛋白质分子，并能启动相应基因转录，其也是引发氧化应激反应和炎性反应的关键转录因子，其参与
通过研究人体IA 组织发现，其中存在高度活化的NF-κB，并且病情严重程度会随着其mRNA 水平的升高而进一步加重。在进一步的深入研究中，Aoki 等通过探究小鼠IA组织浸润的巨噬细胞和内皮细胞，发现NF-κB 信号通路在这些细胞中呈现出显著活化状态。值得注意的是，伴随着抑制因子κB（inhibitor κB, IκB）表达量的增加，IA 组织中NF-κB 下游的相关因子表达水平也随之降低，巨噬细胞浸润程度以及IA形成、生长率也呈现出下降的趋势。这一结果提示，NF-κB通路的高度活化可能会导致炎症因子的大量释放，从而加剧炎症反应，促进IA 形成。
有临床研究发现，与正常对照组相比，IA 患者NF-κB 在动脉瘤中的活性显著增加，这种活化状态会促进炎症因子的释放，进一步加剧局部炎症反应，且IA 的发生率更高。总而言之，NF-κB 表达水平与动脉瘤病情具有密切相关性，这对于IA 患者的早期诊断、治疗及预后改善均具有重要意义。
2.3 TNF-α
TNF-α 是诱导炎症和细胞凋亡的因子之一。作为初期炎症过程中重要的炎症介质之一，TNF-α 在促进中性粒细胞和淋巴细胞的活化方面起到关键作用，有助于提高机体抗感染能力。此外，TNF-α 能显著增加血管内皮细胞的通透性，进一步加剧炎症反应；同时参与调节多种代谢途径，并刺激其他炎症因子的合成和释放。
炎症是IA 发病机制的重要因素，而TNF-α作为一种重要的促炎免疫调节剂，它可以激活与IA 形成直接相关的脑血管平滑肌细胞中的多种促炎和基质重塑基因，包括MMP-3、MMP-9、MCP-1、血管细胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1）和IL-1β。研究表明，TNF-α在未破裂和破裂的脑动脉瘤中的表达量均增加，而在TNF-α敲除小鼠和予以TNF-α 拮抗剂的小鼠中发现，IA形成和破裂发生率均显著降低。
目前公认与IA 相关的危险因素包括血流动力学应激、高血压和吸烟等，均会诱导TNF-α 的产生，这同时也间接说明TNF-α与IA形成息息相关。因此，TNF-α可作为辅助评估IA 形成、破裂的重要指标，也可作为未来治疗的潜在生物学靶点。
3. 阿司匹林对IA 的作用
显微神经外科手术和血管内治疗是目前IA 常用的两种预防性治疗策略。虽然手术夹闭或血管内弹簧圈都可以降低aSAH的发生风险，但这两种方式会造成其他严重并发症，甚至增加死亡风险。IA的破裂机制非常复杂，炎症细胞浸润血管壁是IA的普遍特征。目前研究认为，炎症是IA 形成、生长、破裂等方面的关键因素。这也为抗炎药物的潜在应用提供了理论依据，而阿司匹林作为典型的非甾体抗炎药，近年来受到非常多的关注。
目前研究表明，阿司匹林主要通过抑制炎症介质（包括TNF-α 和MMP）降低IA破裂的风险，已成为有希望预防IA 发展和破裂的药物。同时，阿司匹林可以通过不可逆抑制环氧合酶（cyclooxygenase, COX）而影响抗聚集作用，通过抵消促炎途径减少炎症因子的释放，稳定动脉瘤壁，进而降低aSAH 发生率。
杨倩等研究发现，既往服用阿司匹林＞1 年的患者发生IA 破裂的比例明显低于服用阿司匹林≤1年的患者，这可能说明既往服用阿司匹林患者的炎症因子水平较既往未服用阿司匹林的患者明显偏低，考虑阿司匹林通过其抗炎作用抑制血栓形成、内皮损伤、动脉瘤血管壁炎症，抑制与IA 的形成和破裂有关的炎症级联反应，从而可以降低IA 的破裂风险。同样，Hostettler 等在病例对照研究中证实，服用阿司匹林能显著降低IA 破裂的风险（OR＝0.28，95%CI 0.02～0.40，P＜0.001）。
Yang 等关于8 898 名受试者的研究分析了阿司匹林使用与未破裂IA 患者动脉瘤生长或aSAH 之间的关联，研究结果表明，无论阿司匹林服用频率和持续时间如何，阿司匹林的使用都与aSAH 风险显著降低相关（OR=0.37，95%CI 0.23～0.58，I2=79.3%，P=0.001）。值得注意的是，丹麦的一项研究得出了相反的结果，其发现低剂量阿司匹林（＜150 mg/d）会增加IA 破裂的风险。Suzuki 等使用小鼠IA 模型分析阿司匹林和
4. 小结与展望
IA 现已成为人类面临的主要重大疾病之一，但目前对于IA 发生的生理病理机制及认知仍缺乏深入了解，这主要是因为IA 发病、进展和破裂过程受到遗传、生活等多种因素相互作用的影响。炎症反应是多种因素作用的综合体现，但炎症与IA 其他诱发因素的关联尚未被充分探索。随着研究的不断深入，将会更明确地了解这种炎症过程和调控机制，更有针对性地为IA 的治疗及药物研发实验提供理论依据。此外，验证阿司匹林在IA 治疗中的有效性和安全性也至关重要，这可为临床实践提供更多的证据支持。总而言之，IA 与炎症的关系及阿司匹林治疗的研究仍有许多挑战和机遇，值得在临床中进一步深入探讨和研究。
来源：张腾飞,席东海,冉启山,等.炎症在颅内动脉瘤发病机制中的作用与阿司匹林治疗的研究进展[J].临床医学研究与实践,2025,10(22):195-198.DOI:10.19347/j.cnki.2096-1413.202522048.
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