研究设计

这是一项多中心横断面研究，研究者在发现队列中进一步结合2年随访数据，评估基线脑脊液TMEM106B水平与后续疾病进展的关联。研究纳入两个额颞叶痴呆（FTD）独立队列：发现队列共271例，包括经神经病理学证实的散发性FTLD-tau或FTLD-TDP患者、临床诊断的进行性核上性麻痹-Richardson综合征（PSP-RS）患者、携带C9orf72、GRN或MAPT致病变异的临床前期或症状期个体，以及健康对照者；验证队列383例，纳入了经临床确诊的散发性FTD、AD患者以及健康对照者。

研究采用适配体蛋白质组学方法检测CSF TMEM106B水平，并分析其与疾病严重程度、TMEM106B rs1990622基因型、临床综合征、神经病理学分型、致病变异及脑结构影像学指标之间的关系。研究同时测定CSF NfL，以评估TMEM106B与病情严重程度及脑体积的关联是否独立于这一非特异性神经退行性标志物。

研究结果

在发现队列和验证队列中，疾病严重程度越高，CSF TMEM106B水平越低。

图1. 发现队列与验证队列中不同临床疾病严重程度分组的CSF TMEM106B水平箱线图

A为散发性和家族性FTD发现队列；B为FTD和AD验证队列

在症状性FTD亚组中，同时纳入年龄、性别和CSF NfL后，CSF TMEM106B与疾病严重程度仍呈独立负相关：发现队列中β=-0.41（95%CI: -0.57~-0.25; P＜0.001），验证队列中β=-0.23（95%CI: -0.40~-0.07；P=0.005）。

图2. 发现队列和验证队列中不同TMEM106B rs1990622基因型的CSF TMEM106B水平箱线图

在发现队列中，基线CSF TMEM106B水平越低，后续2年临床进展越快。基线CSF TMEM106B每降低1个对数单位，2年后临床痴呆评定量表加美国国家AD协调中心额颞叶变性模块盒数总分（CDR+NACC-FTLDsb）增加约2.25分（β=-2.25; 95%CI: -3.71~-0.76; P=0.001）。较低的基线TMEM106B水平还与工具性和基本日常生活功能、总体认知、执行功能及抑郁相关指标的纵向变化相关。

脑影像学分析进一步显示，在症状性FTD患者中，CSF TMEM106B水平越高，额颞叶脑体积越大。该关联在发现队列（β=0.42; 95%CI: 0.24～0.61; P＜0.001）和验证队列（β=0.27, 95%CI: 0.10～0.43; P=0.002）中均得到验证。在症状性FTD患者中，CSF TMEM106B和NfL在校正年龄与性别后均与额颞叶脑体积独立相关，且关联方向相反：TMEM106B水平越低、NfL水平越高，额颞叶脑体积越小。

基因型也会影响TMEM106B水平。携带TMEM106B rs1990622保护性G/G基因型的个体，其CSF TMEM106B水平低于携带风险A/A基因型者。在发现队列中，该关联在家族性FTLD组达到统计学显著性，在散发性FTLD组呈相同方向的趋势；在验证队列的FTD组和AD组中，这一基因型效应得到重复验证。

图3. 发现队列和验证队列症状性患者中区域脑体积结局的线性回归散点图

值得注意的是，CSF TMEM106B水平无法区分不同FTLD亚型，也不能区分FTLD与AD。

讨论

该研究表明，CSF中可以检测到TMEM106B；在FTLD中，其水平与临床疾病严重程度及额颞叶脑体积相关，且在发现队列中，较低的基线水平与随后2年更快的临床进展相关。与NfL相比，TMEM106B与疾病严重程度和脑体积的关联独立于NfL，且方向相反，提示二者可能反映FTLD中不同的临床和病理生理过程。

TMEM106B水平降低同时见于病情较重者和保护性G/G基因型携带者，提示其生物学意义并不单一。作者推测，疾病状态下CSF TMEM106B降低可能反映可溶性全长TMEM106B减少，而这可能与脑内由C端裂解片段构成的TMEM106B淀粉样纤维增加有关；保护性G/G基因型相关的较低TMEM106B水平，则可能反映先天性较低的蛋白表达。因此，CSF TMEM106B水平受疾病严重程度、年龄和TMEM106B rs1990622基因型共同影响，其具体生物学意义仍需进一步研究。

总体而言，CSF TMEM106B目前尚未用于临床实践，且不能区分FTLD亚型或FTLD与AD；但其与疾病严重程度和脑体积的关联，为理解家族性及散发性FTLD的疾病机制提供了线索。未来仍需进一步评估其在FTLD病理生理、诊断和治疗研发中的潜在作用。

参考文献：OLZINSKI M, DOWNER J, COBIGO Y, et al. Clinical associations of cerebrospinal fluid TMEM106B in familial and sporadic frontotemporal dementia[J]. JAMA Neurology, 2026, 83(8): 778-787. DOI: 10.1001/jamaneurol.2026.1927.