TEMPO-3试验是一项前瞻性、Ⅲ期、多中心、双盲、安慰剂对照、平行组、27周随机临床试验，在14个国家的148个临床中心开展。

受试者按1:1随机分组，联用左旋多巴，分别接受灵活剂量tavapadon（5–15mg，每日一次）或安慰剂，随机序列由计算机生成。治疗期内，所有受试者每日服用3片试验药（tavapadon、安慰剂或二者组合），外观、包装完全一致，保障盲态调整。tavapadon在前14周逐步滴定至最大耐受剂量（最高15mg，每日一次），分滴定期、调整期；维持期不再调量。

• 主要终点：基线至第26周，每日无异动症的良好开期时间变化。

• 关键次要终点：基线至第26周，每日关期时间变化。

• 其他次要终点：各时间点开期时间及关期时间的基线变化；第26周及各时间点运动障碍学会统一帕金森病评定量表（MDS-UPDRS）Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ部分单项及总分变化；帕金森病生活质量问卷（PDQ-39）评分；欧洲五维健康量表（EQ-5D-5L）指数评分及视觉模拟量表（VAS）评分。

• 探索性终点：MDS-UPDRSⅡ+Ⅲ部分总分基线变化。

研究共筛选842人，507人入组（平均年龄64.9±8.5岁，男性占63%），随机分入tavapadon组（252例）或安慰剂组（255例），均联用左旋多巴；505人至少用药1次，纳入安全性分析；487人符合改良意向性治疗分析人群（mITT）标准。142例（28.0%）提前终止，终止原因含不良反应与非不良反应因素。两组基线人口学与疾病特征均衡，符合合并运动波动帕金森病人群特征：平均病程6.7±4.5年；基线每日关期时间5.52±2.37小时、无异动症的良好开期时间10.02±2.60小时；白人占96.8%。

基线至第26周，tavapadon组每日良好开期时间较安慰剂组显著增加1.1小时（tavapadon组最小二乘均值增加1.70小时，安慰剂组0.60小时；组间差值1.1小时；95%CI：0.6–1.7；P＜0.001；Cohend=0.40）。tavapadon组良好开期时间自第2周起改善，第8周即与安慰剂组出现显著差异，持续至第26周及治疗结束（第27周）。

基线至第26周，tavapadon组关期时间显著减少，优于安慰剂组（tavapadon组最小二乘均值减少1.88小时，安慰剂组0.93小时；组间差值-0.94小时；95%CI：-1.48~-0.41；P＜0.001；Cohend=0.35）。tavapadon组关期时间自第8周起显著低于安慰剂组，持续至治疗结束。预设敏感性分析结果与主要、次要终点结果一致。

图1.折线图展示了在mITT人群中每日准时（小时）状态（无严重运动障碍，准时状态）与非准时状态下的最小二乘均值变化情况（基线水平之上）

第26周，tavapadon组MDS-UPDRSⅡ评分改善优于安慰剂组（最小二乘均值减少1.4分vs0.1分；组间差值-1.2分；95%CI：-2.2~-0.2；名义P=0.02），自第11周起持续显著。tavapadon组MDS-UPDRSⅢ评分改善亦显著优于安慰剂组，两组MDS-UPDRSⅠ、PDQ-39、EQ-5D-5L指数及VAS评分无显著差异。

第26周，tavapadon组MDS-UPDRSⅡ+Ⅲ总分显著低于安慰剂组（最小二乘均值减少8.4分vs4.7分；组间差值-3.7分；95%CI：-6.3~-1.1；名义P=0.005）。对清醒时段全天运动状态较基线的变化进行对比后发现，第 26 周日均良好开期时间的改善，主要由全天无异动开期时长增加所驱动。

图2 清醒期运动状态基线与第 26 周对比柱状图

tavapadon组180人、安慰剂组140人发生至少1起不良事件（AEs），多数为非严重、轻至中度，两组严重不良事件发生率相近。因AEs导致的治疗中止在tavapadon组为17.1%，安慰剂组为9.1%，最常见的AEs（tavapadon组发生率≥5%）包括恶心、异动症、头晕、头痛、跌倒等。恶心、异动症、头晕、头痛在滴定期发生率更高，随用药时间延长逐渐减少；视幻觉、体位性低血压在调整期及维持期发生率高于滴定期。

嗜睡与乏力

发生率两组相近；爱普沃思嗜睡量表总分及分项评分基线变化两组无差异，tavapadon组嗜睡评分≥10分（嗜睡）受试者比例略低于安慰剂组。

冲动控制障碍

tavapadon组6人（2.4%）、安慰剂组3人（1.2%）出现疑似冲动控制障碍不良反应。QUIP-RS总分基线变化两组无差异。

自杀倾向

哥伦比亚自杀严重程度评定量表显示，tavapadon组无自杀倾向升高证据。

血压变化

两组体位性低血压测量发生率相近，但不良反应报告中tavapadon组体位性低血压发生率更高（6.0%vs1.2%）。

这项采用严谨的多中心、双盲的Ⅲ期随机临床试验证实，对于左旋多巴优化治疗后仍存在关期波动的帕金森病患者，tavapadon辅助治疗可显著改善良好开期时间。每日一次灵活剂量（5-15mg）tavapadon联用左旋多巴，可延长每日良好开期时间、显著缩短关期时间。良好开期时间延长与临床获益、生活质量改善、经济负担减轻相关。

tavapadon组关期时间基线减少1.88小时，与D2/D3激动剂等其他帕金森病辅助治疗药物疗效相当，且超过既往报道的关期时间最小临床重要差异（约1.0小时）。良好开期时间增加主要归因于无异动症开期时间延长。tavapadon组MDS-UPDRSⅡ、Ⅲ部分评分显著改善，对应日常生活能力及运动功能评估提升；两组PDQ-39、EQ-5D-5L评分无显著差异。

tavapadon安全性良好，与早期试验结果一致，多数不良反应为非严重、轻至中度，不良反应停药率高于安慰剂组，预期的多巴胺能不良反应（恶心、异动症、头晕）常见。现有D2/D3激动剂易导致冲动控制障碍、嗜睡等非运动不良反应；27周试验中，tavapadon组冲动控制障碍发生率、QUIP-RS总分与安慰剂组无差异，嗜睡发生率、爱普沃思嗜睡量表评分也未升高。鉴于冲动控制障碍等多巴胺能不良反应可能随长期用药出现，tavapadon长期扩展试验数据将进一步明确其长期安全性。

该随机临床试验证实，新型选择性D1/D5激动剂tavapadon，每日一次联用左旋多巴，可为存在关期波动的帕金森病患者带来显著、持续的运动获益，且安全性良好，与既往试验结果一致。Tavapadon 为帕金森病合并关期波动患者提供了新的临床治疗选择。

参考文献：Fernandez HH, Isaacson SH, et al. Tavapadon as Adjunctive Treatment for Parkinson Disease: The TEMPO-3 Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2026 May 1;83(5):442-451.