近日，美国神经病学学会官方期刊Neurology杂志报道了一例32岁健康女性突发急性自发性脑叶出血的病例。本病例突出了对年轻脑出血患者进行全面临床评估的重要性及诊断思路。

病例简介

32岁女性因急性右侧偏瘫和失语被送入急诊科。该患者是一名健康的教师，未服用任何处方药。患者曾在2岁时接受过神经外科手术切除视神经胶质瘤，导致左眼失明，但除此以外没有神经系统后遗症。

体格检查显示，患者清醒且反应良好。NIHSS评分为15分（因偏瘫和失语），格拉斯哥昏迷量表（GCS）评分为14分。血压在正常范围内。初始头部CT显示左额叶脑出血（ICH）（图1A）。

图1 头颅计算机断层扫描（CT）

患者开始呕吐，意识水平迅速恶化至GCS评分12分。急性期CT扫描显示血肿扩大，血肿周围水肿，中线移位增加（图1B）。随后进行了急诊开颅血肿清除术。

问题思考：

1.年轻患者脑出血的可能原因是什么？

2.哪些检查有助于确定出血的病因？

初步评估

非创伤性脑出血的鉴别诊断范围广泛，包括原发性病因（如高血压引起的小血管疾病或脑淀粉样血管病[CAA]，尽管这名年轻女性不太可能出现这种情况）以及继发性原因，包括大血管病变（即脑动脉瘤、动静脉畸形和脑海绵状血管瘤）、脑肿瘤、凝血功能障碍、血管炎、抗凝治疗和脑静脉血栓形成）。

对于这名32岁女性，既往在同一区域有良性脑肿瘤病史且无高血压病史，需要进一步检查。初步评估应包括CT血管造影，以评估可能影响急性治疗的任何血管畸形。随后，MRI可用于评估脑恶性肿瘤或其他结构性异常。

实验室血液检查（包括血细胞计数、炎症参数和凝血标志物）未见异常。入院时血压正常，无其他高血压疾病迹象（如超声心动图正常）。无头痛、视力改变或其他可能提示脑静脉血栓形成的神经系统前驱症状。入院次日进行的脑部钆增强MRI和MR血管造影未显示潜在脑肿瘤或血管畸形。

血肿清除后进行的MRI血敏感序列显示双侧脑均有多处严格意义上的脑叶微出血，提示为CAA（图2A）。血肿清除过程中进行的脑活检证实了CAA诊断，显示脑血管中存在淀粉样蛋白β沉积（图2B-D）。

图2 头颅MRI及脑活检组织学染色

（A） 血肿清除后进行的MRI磁敏感加权成像（SWI）序列显示多发脑叶微出血，提示CAA，左额叶因出血而出现含铁血黄素沉积。（B-D） 脑活检代表性皮质切片的组织化学染色；苏木精-伊红（HE）染色显示血管增厚和血管周围出血（B），×100放大；刚果红阳性血管（C）及偏振光下呈苹果绿双折射（D）显示淀粉样蛋白β沉积，×200放大；（E） 随访MRI梯度回波T2*加权成像显示疾病进展，微出血数量增加，皮质表面铁沉积及左侧额叶新发脑出血。

思考问题：

1.CAA的诊断标准是什么？

2.早发性CAA的潜在原因有哪些？

3.评估该病病因应进行哪些诊断性检查？

诊断性检查

大多数脑淀粉样血管病（CAA）病例为散发性（sCAA），年龄是其最主要的危险因素，sCAA是老年人脑叶出血的重要原因，极少在55岁前发病。载脂蛋白E（ApoE）基因有3种等位基因变体：ɛ2、ɛ3（最常见）和ɛ4。ApoEɛ2和ɛ4等位基因是sCAA的已知遗传风险因素，并且都与早期出现ICH（ApoEɛ2和ɛ4患者平均年龄73岁，ApoEɛ3患者平均年龄78岁）、血肿扩大风险更高、临床结局更差，以及出血复发风险更高相关。

55岁前发病的CAA被认为是早发性。早发性CAA患者应考虑非散发性原因，包括罕见的单基因病因及其他不常见原因（如炎症性CAA和医源性CAA[iCAA]）。

患者的MRI未显示白质异常，提示炎症性CAA不是出血原因。患者无神经系统疾病（包括卒中和痴呆）家族史，也无来自家族性单基因CAA报告国家的亲属。她接受了全外显子测序基因检测，未发现与遗传性CAA或痴呆相关的基因变异（包括APP、PSEN1、PSEN2、CST3和ITM2B）。检测发现其为ApoEɛ4纯合子。

由于患者在脑出血事件30年前曾接受良性脑肿瘤切除手术，怀疑iCAA，因此调取了包括手术记录在内的既往病历。记录显示，手术中使用Lyodura移植物修复硬脑膜缺损。Lyodura是一种冻干、辐照的尸源性硬脑膜，用于神经外科手术，直至20世纪90年代中期因与克雅病相关而被停用。Lyodura后来被发现与iCAA相关。

患者病情逐渐好转，经过数月的住院康复后出院回家。然而，ICH复发是CAA的已知并发症，不幸的是，在接下来的几年中，患者又发生了两次脑叶出血：一次在初次出血5年后，另一次在一年半后。首次出血8年后的随访显示，她仍有右侧轻偏瘫、认知后遗症及易疲劳，但能行走并完成家务和照顾孩子。2023年12月的最新MRI显示疾病进展，脑微出血数量增加，双侧半球出现皮质表面铁沉积（图2E）。

讨论

本文报告了一例32岁女性因童年暴露于Lyodura移植物导致iCAA引发脑出血的病例。iCAA被认为是一种朊病毒病，淀粉样蛋白β在神经外科手术中使用尸源材料（如Lyodura或人类生长激素）或通过污染的手术器械传播。病例通常在暴露后3至4年发病，最常见表现为脑叶出血，但也有以癫痫和认知障碍为首发表现的报道。

iCAA罕见且发病早；最近一项研究显示，其平均发病年龄为43岁，显著低于sCAA。由于病例数量有限，对iCAA的预后和管理的了解仍不足。抗淀粉样蛋白β抗体治疗（部分已获FDA批准用于阿尔茨海默病治疗）与CAA患者不良事件（ARIA；淀粉样蛋白相关影像异常）风险增加相关，包括出血事件。因此，不推荐使用抗淀粉样蛋白疗法治疗CAA。

最近提出了iCAA的诊断标准以帮助识别这一罕见CAA亚型。本病例的评估和分类遵循了iCAA的诊断标准：

1.发病年龄早（小于55岁）。

2.有潜在暴露史。

3.临床和影像学特征符合CAA诊断。

4.脑活检显示中枢神经系统淀粉样蛋白β沉积。

5.排除淀粉样蛋白β中枢神经系统疾病的遗传原因。

在评估中，本病例被发现为ApoEɛ4纯合子。ApoEɛ4/ɛ4基因型不太可能在32岁时导致sCAA的临床表现。然而，由于ApoEɛ4等位基因与CAA严重程度及ICH复发高风险相关，推测本病例中Lyodura移植物暴露与遗传易感性的双重病理可能具有协同效应，导致非常早发的CAA和多次复发性出血事件。

本病例让我们深入了解了iCAA的罕见表现，并强调了对患有ICH和CAA的年轻患者进行全面临床评估的重要性。随着历史上尸源性人类组织在神经外科中的使用，更多此类罕见病例可能会出现。对于早发性CAA且没有家族或遗传倾向的患者，iCAA是一种重要的诊断考虑因素。

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