作者：何金山  北京大学人民医院

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抗血小板治疗是急性冠脉综合征（ACS）患者管理的重要方面，常用的抗血小板药物包括阿司匹林和P2Y12受体抑制剂。氯吡格雷和替格瑞洛均为常用的P2Y12受体抑制剂。替格瑞洛属于直接、可逆性结合的P2Y12受体抑制剂，作用于ADP位点，阻滞与之耦联的血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa与纤维蛋白原的结合，从而抑制血小板聚集。与氯吡格雷相比，替格瑞洛能更快地达到抑制血小板的作用，减少ACS患者主要不良心血管事件的发生。

但这样一个“优秀”的抗血小板药物，其说明书中却有这样的描述：对心动过缓事件风险较高的患者，如严重病态窦房结综合征，或二度及三度房室传导阻滞，替格瑞洛需慎用。一个抗血小板药，怎么就和心动过缓扯上关系了呢？

如此严重的窦停，什么原因引起的？

首先看一个病例。患者为39岁青年男性，高血压病史5年，未规律诊治，因持续性胸痛2小时就诊。否认糖尿病、冠心病史，否认心律失常病史。入院心电图提示V1-V4导联ST段抬高0.1-0.4 mv（图1）。考虑急性前壁心肌梗死不能除外，予阿司匹林300mg、替格瑞洛180mg口服；查心肌酶，联系导管室准备行冠脉造影检查。

图1 患者入院心电图提示V1-V4导联ST段抬高0.1-0.4 mv，考虑急性前壁心肌梗死不能除外

等待行冠脉造影的过程中，患者心电监测可见非持续性室速，予艾司洛尔泵入。1小时后，患者转至导管室行冠脉造影。冠脉造影证实了前降支第一对角支发出后90%狭窄，植入支架1枚。心肌酶检查回报TNI 0.98 ng/ml。PCI术后2小时，患者心电监测发现两次长的窦性停搏，一次4.9s，一次8s（图2），患者伴有黑曚症状，无意识丧失发作。

图2 患者心电监测发现两次长的窦性停搏，最长停博达8s，患者伴有黑曚症状

我们总喜欢用一元论去解释问题，既往发生了急性心肌梗死，是否这窦停也是由它导致的？患者胸痛2小时即就诊，及时进行了血运重建，在缺血最为严重的术前没有出现严重的窦停，却在术后出现，和常理不符。并且冠脉造影证实了其罪犯血管为前降支，右冠和回旋支均未见狭窄，而窦房结动脉起源自右冠或者回旋支，前降支的严重狭窄，也不能解释严重的窦停。那么，这严重的窦停是什么因素导致的呢？

患者平素体健，也没有心动过缓、心脏停搏的病史，更多的证据指向患者严重的窦停是新发的。除外了缺血，我们逐渐把目光锁定在新加的药物上。首先进入眼帘的是艾司洛尔，诚然，艾司洛尔能够减慢心率，抑制窦房结冲动的发放和房室结的传导，但它是短效β受体抑制剂，半衰期在10分钟左右，患者PCI术前已经暂停了艾司洛尔，术后2小时出现的窦停，似乎与此关系不大。逐一排查后，终于真正的“凶手”浮出了水面——替格瑞洛。

回顾文献，原来早有报道

PLATO研究明确了替格瑞洛相比氯吡格雷，在ACS患者中具有更大的心源性死亡率获益；除此之外，也发现了替格瑞洛的一些副作用，如呼吸困难以及缓慢性心律失常。其中，缓慢性心律失常包括窦性停搏、房室传导阻滞、心室逸搏甚至导致晕厥。更有甚者，有报道显示，在健康志愿者中使用大剂量替格瑞洛后，同样可能出现窦性停搏和高度房室传导阻滞。

回顾既往的个案报道发现，服用替格瑞洛到发生心律失常或相关症状的时间，从1小时到2个月不等。因而，替格瑞洛治疗期间需要持续监测，尤其对已存在传导异常或正在服用可能抑制房室传导药物的患者。

若使用替格瑞洛后发生了缓慢性心律失常，一般在停用替格瑞洛并改用其他合适的P2Y12抑制剂（如氯吡格雷或普拉格雷）后，可恢复正常。也有个别报道，使用大剂量替格瑞洛后出现严重高度房室传导阻滞伴晕厥症状，1月后仍未恢复而植入了永久起搏器。

替格瑞洛导致缓慢性心律失常，为什么？

那么，是什么原因，让一个在ACS患者中应用的抗血小板药物，产生了致心律失常的作用呢？

研究发现，替格瑞洛会抑制红细胞再摄取腺苷的能力，从而导致血液中腺苷浓度升高。而腺苷可作用在多个受体和组织。

比如，作用于支气管，可引起支气管痉挛，导致哮喘样的“呼吸困难发作”。而腺苷最明显的作用，还是作用于心房传导系统的受体，如作用于窦房结，可引起窦性停搏、窦性心动过缓，作用于房室结，导致房室传导阻滞。

显然，替格瑞洛导致的“腺苷水平升高”是呼吸困难和心动过缓副作用的主要原因。

总之，临床上应提高对替格瑞洛相关心律失常的认知，包括窦性停搏、心室停顿、不同程度的房室传导阻滞等。让更多的患者安全地应用替格瑞洛，最大程度地享受心血管获益，最小程度地面临心律失常风险！

知识链接：

《替格瑞洛临床应用中国专家共识》中指出：（1）在心动过缓事件风险较高的患者中，如患有病态窦房结综合征、二度或三度房室传导阻滞或心动过缓相关晕厥但未装起搏器，替格瑞洛临床经验有限，使用时需谨慎；（2）尚无证据显示替格瑞洛不能与引起心动过缓的药物联用；（3）替格瑞洛引发的室长间歇常可自行缓解，通常无需特殊处理，但应密切关注。

PLATO研究动态心电图亚组对2 908例患者进行了动态心电图监测，发现在ACS急性期，替格瑞洛组发生室性长间歇（心室停搏）≥3 s的患者多于氯吡格雷组。但在替格瑞洛治疗1个月后，两组并无差异。替格瑞洛导致的心室停搏，大多是无明显临床症状的、暂时的，不会导致心动过缓不良反应（如晕厥、心脏起搏器安置和心脏停搏）的发生。

鉴于PLATO研究未入选心动过缓事件风险较高的患者，在该人群中使用时需谨慎。PLATO研究中，存在替格瑞洛与1种或多种可引起心动过缓的药物合用（96%合用β受体阻滞剂，33%合用钙拮抗剂地尔硫䓬和维拉帕米，4%合用地高辛）的情况，未观察到具有临床意义的不良事件发生。

参考文献：

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[4] R.F. Storey, K.P. Bliden, S.B. Patil, et al. Incidence of dyspnea and assessment of cardiac and pulmonary function in patients with stable coronary artery disease receiving ticagrelor, clopidogrel, or placebo in the ONSET/OFFSET study. J Am Coll Cardiol. 2010; 56(3): 185-193.

[5] 中华医学会心血管病学分会介入学组, 中华心血管病杂志编辑委员会. 替格瑞洛临床应用中国专家共识. 中华心血管病杂志, 2016, 44(02): 112-120.

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