2025 ERA | 吕继成教授：斯贝利单抗显著降低蛋白尿51.2%，IgAN迎来靶向治疗新纪元
2025-06-19
2025年6月4日~7日，第62届欧洲肾脏协会（ERA）-欧洲肾脏病年会在奥地利维也纳拉开帷幕，为肾脏病领域带来一场酣畅淋漓的学术盛宴。
IgA肾病（IgAN）是中国常见的原发性肾小球疾病，约占中国肾小球疾病的30%[1]。近年来，“四重打击学说”作为IgAN发病机制的重要理论被广泛认可，其中APRIL在致病过程中发挥关键作用[2-3]。基于此，靶向APRIL的药物研发为IgAN治疗带来了新思路。斯贝利单抗（Sibeprenlimab）作为首个靶向APRIL的单靶点生物制剂，在临床试验中已展现出良好的疗效和安全性。本次ERA发布了斯贝利单抗3期试验的中期分析结果[4]。本期内容特邀北京大学第一医院教授吕继成教授，分享并解读该项研究的背景及结果，以期为临床用药提供参考。
医脉通：IgAN的“四重打击学说” 是目前广泛认可的发病机制理论，能否请您介绍一下APRIL在这一学说中扮演了怎样的关键角色？
在全基因组关联研究（GWAS）中，我们发现APRIL是一个重要的IgAN易感基因。APRIL是肿瘤坏死因子（TNF）超家族的第13个成员，由黏膜上皮细胞和髓样细胞（包括树突状细胞和局部基质细胞）产生，通过与B细胞成熟抗原（BCMA）及跨膜激活子和钙离子信号调节亲环素配体（CAML）相互作用蛋白（TACI）结合，参与B细胞的活化、增殖和类别转换，进而促进Gd-IgA1的产生，直击发病源头[5-6]。BCMA阳性的浆细胞是IgAN中的关键细胞类型。APRIL与BCMA结合可促进B细胞的成熟和分化，同时通过TACI与B细胞结合，进一步增强成熟浆细胞的增殖。这些浆细胞能够分泌多种免疫球蛋白，其中包括致病性IgA。致病性IgA被广泛认为是一种糖基化缺陷的IgA1，其由于半乳糖残基的缺失而容易形成免疫复合物。此外，这种糖基化缺陷的IgA1还可被人体循环中的IgG型抗糖抗体识别并结合，从而形成免疫复合物。这些免疫复合物在肾脏沉积后，可激活补体系统，进而诱发IgAN的发生和进展。因此，阻断APRIL的活化有望减少致病性IgA和致病性抗糖抗体IgG的生成，从而阻止IgAN的发生和发展。
医脉通：在本次ERA大会上公布了首个靶向APRIL的单克隆抗体斯贝利单抗的III期研究结果。能否请您分享一下这项研究有哪些亮点？
本研究（VISIONARY研究）是一项全球多中心研究，中国作为参与地区之一，贡献了大量患者样本。研究纳入经活检确诊的IgAN成人患者，其正在接受稳定且最大耐受剂量的RASi基础治疗，同时可能还使用SGLT2i治疗。符合条件的受试者被1:1随机分配至每4周一次接受400mg斯贝利单抗或安慰剂治疗，共26次给药。预先指定的中期分析的主要终点是与基线相比，9个月时24小时尿蛋白/肌酐比值（uPCR-24h）的变化。在31个国家中，共有510名受试者符合纳入标准并被随机分配。其中320名完成了9个月uPCR-24h评估的受试者（斯贝利单抗组152名，安慰剂组168名）被纳入这项中期分析。在这些受试者中，63%为男性，59%为亚洲人，中位年龄为42岁。
结果发现，治疗9个月后，斯贝利单抗组的uPCR-24h与基线相比显著降低了50.2%，而安慰剂组则相较于基线增加了2.1%，两组之间的差异达到了51.2%。横跨现有II/III期临床试验的综合数据，斯贝利单抗在降低蛋白尿方面展现出卓越优势，其51.2%的组间差异幅度几乎是目前IgA肾病靶向治疗领域报道的最大降幅。这一数据凸显了该药物在蛋白尿控制方面的卓越疗效。
安全性方面，斯贝利单抗组治疗期间出现的任何不良事件（TEAEs）发生率为76.3%，略低于安慰剂组的84.5%。两组出现的治疗相关不良事件发生率分别为32.9%和31.0%。斯贝利单抗组和安慰剂组分别有1名和4名受试者因TEAE而停药。两组发生严重和感染相关不良事件均较低，且无死亡事件报告%[4]。
总之，VISIONARY研究是迄今为止规模最大的3期IgAN试验，在预先指定的中期分析中，已达到主要研究终点。与安慰剂相比，靶向APRIL抑制剂斯贝利单抗在治疗9个月后显著且稳健地降低了蛋白尿水平，并且具有良好的安全性。
医脉通：结合斯贝利单抗的III期研究结果以及APRIL在IgAN中的作用机制，您认为这一发现将如何推动该领域的未来发展？未来在治疗优化或机制探索方面还有哪些值得深入研究的重点方向？
斯贝利单抗III期临床试验中期结果的发布在IgAN治疗领域具有里程碑意义。这项研究首次证实，通过靶向抑制APRIL调控的致病性IgA1分泌，能够有效延缓疾病进展，为IgAN的病因治疗提供了确凿证据。2024年KDIGO指南和2025年中国IgAN指南均明确指出，减少致病性IgA1生成是当前最核心的治疗策略。与传统抗炎及支持治疗相比，斯贝利单抗展现出更显著的临床疗效，其作用机制直接针对疾病的核心病理环节，不仅能够快速降低蛋白尿，更能从源头上阻断疾病进展，这为IgAN的治疗理念带来了革命性转变。作为首个可能获批用于IgAN的靶向生物制剂，斯贝利单抗开创了生物制剂治疗的新纪元。IgAN作为一种慢性疾病，需要长期治疗。该药物每月仅需注射一次，便于患者的长期管理。此外，其作为生物制剂，无激素副作用，且在长期治疗中显示出较高的安全性和疗效，为IgAN的诱导治疗及长期维持治疗提供了有力支持。
展望未来，斯贝利单抗的应用仍面临若干关键挑战。在精准医疗方面，亟需开发基于IgAN的生物标志物，以实现个体化给药方案的优化，包括探索延长给药间隔至2-3个月的可能性。在长期疗效评估方面，当前9个月的随访数据尚不足以全面评估药物的长期疗效，特别是考虑到入组患者平均年龄仅40岁左右，预期需要持续治疗40-50年。此外，现有指南将维持治疗列为证据不足的"灰色领域"，提示需要更多真实世界研究来完善长期用药的安全性、有效性和药物经济学数据。这些问题的解决将直接影响斯贝利单抗在临床实践中的广泛应用和价值体现。
斯贝利单抗的出现标志着IgAN治疗正式进入靶向时代，为这一长期缺乏有效治疗手段的疾病带来了新的希望。然而，要实现治疗效益的最大化，还需要在精准医疗、长期管理和循证医学等方面持续探索，以解决当前存在的证据缺口和临床实践难题。未来研究的深入开展将为IgAN的全程管理提供更完善的治疗策略。
参考文献
1.Stamellou E, et al. Nat Rev Dis Primers. 2023 Nov 30;9(1):67.
2.Gesualdo L, et al. Semin Immunopathol. 2021 Oct;43(5):657-668.
3.Gentile M,et al. Clin Kidney J. 2023 Feb 8;16(7):1059-1070.
4.Sibeprenlimab for Patients With IgA Nephropathy: Results From a Prespecified Interim Analysis of the Phase 3 VISIONARY Study.
5.Cheung CK, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2024 Mar 1;19(3):394-398.
6.Cheung CK, et al. Front Nephrol. 2024 Feb 1;3:1346769.
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