一项横断面研究报道，中国非透析慢性肾脏病 (ND-CKD)患者的贫血患病率高达51.5%，且随着CKD分期的进展而增加^[1]。CKD患者合并贫血，不仅导致CKD进展风险增加，还可增加患者的心血管事件和全因死亡风险，导致整体生活质量的下降^[2-3]。肾性贫血传统的治疗方案为促红细胞刺激剂（ESA）联合铁剂，但在临床应用中发现存在ESA治疗低反应性、依从性低等未被满足的治疗需求^[4]。在这样的背景下，口服抗贫血药物低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）横空出世，标志着肾性贫血的治疗进入了新的时代。

恩那度司他作为一种新型口服 HIF-PHI 类药物，于中国国内2023年6月7日获批上市，为探索其在中国人群中的疗效和安全性，上市前进行了一项3期临床研究，该研究由广东省人民医院余学清教授牵头，共纳入全国 48 家中心，研究数据全球首次在新近召开的2023年美国肾脏病学会年会（ASN）大会上（11月2日）以Late-Breaking Science （LBS）poster的形式亮相！研究结果表明，恩那度司他可较对照组高效提升中国非透析CKD患者的血红蛋白（Hb）水平^[5]。

研究设计

该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验，纳入中国48家研究中心，招募随机前至少 8 周未接受过红细胞生成刺激剂（ESA）治疗的ND-CKD贫血患者，按照2：1比例随机分为恩那度司他组和安慰剂组。恩那度司他组起始剂量为4mg/天治疗4周，第5周开始根据血红蛋白（Hb）浓度及变化速度以1/2/4/6/8mg的阶梯每4周进行一次剂量调整，以维持Hb在100-120g /L范围内，治疗前8周为双盲治疗期，第9周进入开放治疗期（图1）。研究主要终点为第7-9周平均Hb浓度相对基线改变的差值，次要终点包括第7-9周Hb浓度 ≥100 g/L的受试者比例， Hb浓度及变化情况，使用含铁药物的情况，使用试验药物的剂量等，探索性疗效分析包括铁代谢相关指标变化等。

研究结果

研究共纳入156例（平均年龄54±13 岁, 62%女性）ND-CKD贫血受试者，其中恩那度司他组103例，安慰剂组53例，基线Hb均值±标准差（SD）分别为93.83±6.14 g/L和93.81±6.05 g/L。

疗效显著：恩那度司他疗效显著，短期治疗显著提示Hb，长期疗效稳定 

在双盲治疗期内，恩那度司他组第7-9周平均Hb浓度相对基线升高均值为15.99±9.46g/L，与安慰剂组相比差异具有统计学意义（组间Hb差异最小二乘均值±标准误为16.0±1.54g/L，P<0.001）。

第7-9周平均Hb浓度 ≥100 g/L的受试者比例恩那度司他组均显著高于安慰剂，分别为85.3% 及30.0%（P < 0.001）。恩那度司他组治疗4周Hb较基线升高均值为11.82±9.56g/L，安慰剂组为1.58±7.56 g/L（P < 0.001），双盲治疗期内恩那度司他组和安慰剂组Hb平均水平较基线变化情况见图2。

图2  双盲治疗期平均Hb浓度水平较基线变化均值曲线

初始分配到恩那度司他组的受试者至第25周， Hb≥110g/L且Hb较基线增加≥10 g/L的受试者占比为85.4%。

改善铁代谢：恩那度司他可有效改善铁代谢，降低铁剂使用比例

基线时恩那度司他组使用铁剂包括口服及静脉铁剂的比例为45.6%，安慰剂组为44.2%，双盲期累计比例分别为49.5%和44.2%，开放治疗期累计使用含铁药物比例降低，其中恩那度司他组降至12.4%，安慰剂/恩那度司他组降至18.0%。

在铁代谢相关指标中，恩那度司他治疗8周，与基线相比铁调素水平相较基线降低均值±标准差（SD）为42.94±37.56ng/ml（-57.7%，P<0.0001），与此同时，安慰剂组铁调素水平从基线时77.29±52.01 ng/mL升高至第9周时80.14±63.01 ng/mL（图3）。

图3 双盲治疗期每次访视铁调素水平较基线变化情况

调药次数少：恩那度司他在1-8mg范围内即可满足临床剂量调整需求，调药次数少

双盲期恩那度司他组每日使用平均剂量±标准差为3.92±0.67 mg/天。开放期恩那度司他组每日平均剂量±标准差为2.98±1.89mg/天，研究最后4周（第21-24周）每日平均剂量±标准差为2.92±2.15 mg/天。在开放治疗期内，初始分配到恩那度司他组患者的剂量调整次数为 1.5 ± 0.95，安慰剂/恩那度司他组的剂量调整次数为 1.5 ± 0.91。

图4 初始分配到恩那度司他组的患者24周治疗期间每两个访视间使用试验药物的剂量

安全性较好：恩那度司他用药整体安全性及耐受性良好

恩那度司他组和安慰剂组在双盲治疗期间AE发生率分别77.7%（80/103）和 79.2%（42/53），SAE发生率分别为13.6%（14/103）和9.4%（5/53），ADR发生率分别为18.4%（19/103）和15.1%（8/53），两组不良事件情况基本一致。此外，恩那度司他组双盲期发生率>1%的不良反应包括恶心（4例，3.9%），呕吐、瘙痒、乏力、纤维蛋白D-二聚体升高和心电图ST段异常（各2例，1.9%）。

研究结论

恩那度司他治疗ESA未治的中国ND-CKD患者贫血的效果显著优于安慰剂，且用药整体安全性良好，与安慰剂具有相似的安全性。

研究讨论

2023年ASN大会发表的LBS poster—恩那度司他中国3期临床试验结果为全球首次报道，该项研究详细评估了恩那度司他应用于中国肾性贫血患者的疗效与安全性，证实该药可较对照组显著提升Hb，同时具有良好的安全性及耐受性，优秀的疗效与安全性结论也与日本恩那度司他多项3期临床研究数据保持一致^[6-7]。

在改善铁代谢方面，结果显示恩那度司他可显著降低铁调素，高效改善铁的吸收、转运及利用。此外，2023年我国学者发表了一项比较HIF-PHI对铁代谢影响的网状荟萃分析，对目前全球范围内上市的5种HIF-PHI品类进行了比较，纳入26项RCTs共14945例透析依赖性贫血受试者。结果显示，恩那度司他、罗沙司他、达普度司他、伐达度司他可较对照组显著降低铁调素，其中恩那度司他降低铁调素效果趋势最佳^[8]。

总的来说，新一代HIF-PHI恩那度司他可有效改善ND-CKD患者贫血，或可帮助肾性贫血患者实现长期有效管理，成为肾性贫血治疗优选。

(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)