2023年4月1日，世界肾脏病大会（WCN）公布了Roscoe R. Robinson奖的得主——来自美国华盛顿大学医学中心的Charles Alpers教授。Charles Alpers教授获奖原因是，他发现了肾小球损伤逆转的方法。这可能将全面颠覆医学界的固有认知——肾小球损伤是不可逆的过程。
肾小球损伤真的不可逆转？
目前，大部分肾内科医生和学者都认为，肾小球损伤是不可逆转的。但是Charles Alpers及其团队研究了肾小球逆转长达30多年，终于在近期取得了初步成果。
图1是一个存在纤维化、硬化、细胞坏死的肾小球。传统观念认为，出现类似病变后，该肾小球的功能不可恢复或恢复的可能性极低。随着疾病进一步进展，生存期较长患者的肾小球会出现萎缩，并最终丧失正常生理功能甚至死亡。
图1 病变后的肾小球
备注：红圈部分出现较为严重的病变，传统观念认为这种病变几乎不可能恢复。此外，其他部分也合并了细胞死亡等情况，使得这个肾小球的恢复正常的可能性极低。
然而，一项病例报道发现，糖尿病肾病患者的肾小球可能出现逆转。该病例的患者为一例接受了肾脏移植的糖尿病肾病（1型糖尿病）患者。移植肾的基线肾活检可见显著肾小球病变，但是在肾移植后的第10年，肾小球病变逐渐消失（图2），肾功能也逐渐恢复正常。
图2 肾小球损伤逐渐消失
这一项发布在新英格兰医学杂志上的病例报道提示，在特定情况下，移植肾可能出现肾小球损伤逆转，并使患者肾功能恢复。那么，是否有药物可以达到类似效果？原生肾肾小球损伤可能出现逆转吗？
三种治疗方法可以逆转肾小球损伤
Charles Alpers教授及其团队通过一系列动物模型（BTBR ob/ob瘦素缺陷型小鼠）研究回答了上述问题，并认为3种药物可以使小鼠原生肾的肾小球损伤出现逆转。它们分别为注射瘦素、恩格列净和过氧化氢酶。
01.BTBR ob/ob瘦素缺陷型小鼠
BTBR ob/ob瘦素缺陷型小鼠是糖尿病肾病的良好模型，这些小鼠的血糖水平、总胆固醇和甘油三酯分别是正常小鼠的3~4倍，3倍和2倍，蛋白尿呈阳性。更重要的是，它们的肾小球受到了严重损伤（图3）。
图3 24周雌性BTBR ob/ob瘦素缺陷型小鼠的肾活检结果
02.瘦素
定期注射瘦素/植入瘦素泵后，BTBR ob/ob瘦素缺陷型小鼠的体重下降（图4），血糖逐渐恢复正常（图5）。更重要的是，与未注射瘦素的小鼠相比，定期注射瘦素小鼠的肾小球形态和功能逐渐恢复，并近似于正常小鼠（图6）。
图4小鼠的体重变化
备注：绿线为正常小鼠、粉线为BTBR ob/ob瘦素缺陷型小鼠、蓝线为接受瘦素治疗的BTBR ob/ob瘦素缺陷型小鼠。
图5 小鼠的血糖变化
备注：绿线为正常小鼠、粉线为BTBR ob/ob瘦素缺陷型小鼠、蓝线为接受瘦素治疗的BTBR ob/ob瘦素缺陷型小鼠。
图6 小鼠肾小球的变化
备注：BTBR WT为正常小鼠、BTBR ob/ob为BTBR ob/ob瘦素缺陷型小鼠。
进一步研究发现，导致肾小球形态和功能恢复的机制是足细胞的恢复。现有证据表明，足细胞丢失是糖尿病肾小球硬化的重要特征。传统观念认为，足细胞是一种终末分化的细胞，一旦发生损伤、凋亡、坏死后，足细胞极难实时补充。若未实时补充，则可能出现系膜血管溶解，并造成结节性肾小球硬化。
另一方面，肾小球囊的壁层上皮细胞亚群，具有足细胞祖细胞的功能（尚未完全证实）。这些壁层上皮细胞可以增殖、迁移和分化，来适应足细胞丢失，但这种分化可能是不完全的，还易导致基质增加、瘢痕形成、纤维化等。
WT-1染色可以定位足细胞。WT-1染色后，接受瘦素治疗BTBR ob/ob瘦素缺陷型小鼠的足细胞会逐渐迁移至受损的肾小球内（图7），一定程度的修复了肾小球损伤。
图7 WT-1染色后的肾小球
备注：黑色箭头表明，在接受瘦素治疗的小鼠中，足细胞逐渐迁移至肾小球。
03.恩格列净
Charles Alpers教授及其团队对比了瘦素注射治疗、恩格列净治疗、未干预BTBR ob/ob瘦素缺陷型小鼠以及健康小鼠的实验室检查和肾活检结果。
在实验室检查结果中，虽然与注射瘦素相比，恩格列净改善小鼠体重的疗效有限，但是却能够显著改善小鼠的糖化血红蛋白（HbA1c）和蛋白尿（图8）。
图8 小鼠的实验室检查结果
肾活检结果发现，恩格列净可以减少系膜扩张和溶解（图9），并改善小鼠足细胞密度和蛋白尿水平。
图9 小鼠的肾活检结果
备注：WT是正常小鼠，OB为未接受任何治疗的BTBR ob/ob瘦素缺陷型小鼠、LEP为接受瘦素注射的小鼠、EMPA为接受恩格列净治疗的小鼠。
04.过氧化氢酶诱导
过氧化氢酶是活性氧最好的清除剂，而活性氧是导致肾小球损伤的因素之一。在Charles Alpers教授尚未公布的研究中，过氧化氢酶可以诱导BTBR ob/ob瘦素缺陷型小鼠的足细胞恢复。具体研究内容可能在今年下半年公布，敬请期待。
总的来说，这一系列研究证实，肾小球损伤是可以在小鼠模型中逆转的，这一发现可能彻底改变人们对肾脏疾病进展、治疗以及预后的认识。
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