2022年3月,由北京大学医学部肾脏病学系专家组制定的《利妥昔单抗在膜性肾病中应用的专家共识》正式发布。本文将介绍该共识的主要内容,并与改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)发布的2021版肾小球肾病指南中的MN部分进行对比,希望有助于临床医生对MN患者的管理。
治疗推荐
1.抗PLA2R抗体阳性或阴性的MN患者均适用
推荐RTX用于初始治疗的原发性MN患者。当存在至少一项疾病进展危险因素时,对于中高风险患者,推荐使用RTX,单药或联合钙调磷酸酶抑制剂(CNIs),至少治疗6个月。危险分层可参照2021年KDIGO肾小球疾病指南(表1)。
表1 MN的风险分级
2.在治疗开始后3个月和6个月对抗PLA2R抗体进行监测有助于评估RTX的疗效,并有利于指导治疗方案的调整;
3.RTX治疗MN的治疗方案推荐 RTX治疗MN的治疗方案共有2种,分别为:
(1)RTX静脉注射,每次375mg/m2,1周1次,连续4周为1个疗程;
(2)RTX静脉注射,1g/次,间隔2周使用,共计使用2次为1个疗程。
对上述两种使用方法,于治疗后第6个月时根据患者B细胞回升程度、抗PLA2R抗体水平、临床缓解情况决定是否再注射1次,其后每半年左右重复评估是否再注射1次。
RTX在MN中的建议
1.初始治疗
RTX单药治疗原发性MN的疗效已获肯定,近年已有研究开始尝试RTX联合免疫抑制剂治疗原发性MN。Waldman等采用RTX联合环孢素A治疗13例ACEIs/ARBs治疗无效的原发性MN患者,治疗后第3个月和第6个月平均尿蛋白分别下降65%和80%,第9个月时12例患者实现CR或PR,7例患者在治疗第12个月后实现CR。因此,对中高风险的MN患者,亦可采用RTX联合CNIs治疗。
2.监测指标
在治疗过程中,蛋白尿缓解可能滞后于免疫活动缓解数周至数个月,因此支持治疗和免疫抑制剂治疗应持续至抗PLA2R抗体转阴。
对大部分抗PLA2R抗体阳性的MN患者,如果抗体于免疫抑制治疗后4~6个月消失,即使尿蛋白仍未完全消失,仍可考虑免疫抑制剂减量甚至停药;如果抗体水平呈下降趋势,免疫抑制治疗可持续至抗体消失;
如果抗体水平未明显变化或肾功能下降(肌酐上升超过基线30%)或蛋白尿不缓解(肾病综合征范围的尿蛋白或尿蛋白持续超过基线50%),应考虑更换免疫抑制治疗方案。
在治疗MN初期,每1~2个月检测1次抗PLA2R抗体,有助于缩短疗程及更好地预测疾病的缓解和复发。然而,约30%的抗PLA2R抗体阴性的患者,疾病活动度无法通过抗体水平评估,仍依赖于尿蛋白和肾功能水平这些传统评估方式。
目前并无证据提示不同免疫抑制方案在清除抗PLA2R抗体打开效果上存在差异。使用最多的3种治疗方案(
3.用于难治性MN
RTX治疗难治性MN的研究显示,RTX疗效肯定,较传统免疫抑制剂,在降低复发率方面具有一定优势。
4.安全性
虽然目前RTX治疗原发性MN的相关临床研究随访时间相对较短,无法判断是否会存在远期潜在不良事件,尤其是恶性肿瘤可能,但在其他一些自身免疫病或
KDIGO指南建议
2021版KDIGO肾小球疾病指南中建议,对于膜性肾病的治疗需根据患者的风险因素不同而有所不同,总的来说,推荐2种治疗方式,分别为使用利妥昔单抗或环磷酰胺与糖皮质激素交替治疗6个月,以及以钙调神经蛋白抑制剂为基础的治疗,为期6个月(1B),具体流程如下图(图1):
图1 MN患者的治疗路径图
对于出现反复发作的MN患者,建议医师知晓其治疗史。若初始治疗方案为利妥昔单抗,则应再次使用利妥昔单抗;若初始为钙调神经蛋白抑制剂±糖皮质激素,则可使用利妥昔单抗或钙调神经蛋白抑制剂±利妥昔单抗;若初始为环磷酰胺+糖皮质激素,则可使用环磷酰胺+糖皮质激素或利妥昔单抗或钙调神经蛋白抑制剂±利妥昔单抗。
对于有耐药反应的MN患者,则建议按照以下流程进行管理(图2):
图2 有耐药反应的MN患者管理流程图
参考文献:
1.北京大学医学部肾脏病学系专家组.利妥昔单抗在膜性肾病中应用的专家共识. 中华内科杂志, 2022, 61(3): 282-290.
2.KidneyDisease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerular Diseases WorkGroup. KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management ofGlomerularDiseases. Kidney Int. 2021 Oct; 100(4S): S1-S276.
3.RovinBH, Adler SG, Barratt J, et al. Executive summary of the KDIGO 2021Guideline for the Management of Glomerular Diseases. Kidney Int. 2021 Oct; 100(4):753-779.
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