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慢性肾脏病（CKD）患者经常伴有瘙痒症状，尤其是接受透析治疗的患者。据统计，60%的透析患者有瘙痒，而20%-40%的透析患者报告有中度至重度瘙痒。瘙痒会影响患者的生活质量，并增加感染风险和死亡风险。目前使用的药物包括加他喷丁（二线药物）、抗组胺药、普瑞巴林和皮质类固醇等，但并不能充分缓解症状。

Difelikefalin是一种静脉注射药物，它是外周选择性κ阿片受体（KOR）激动剂，通过刺激外周神经和免疫细胞上的κ阿片受体发挥止痒的作用。该药用于治疗终末期肾病（ESRD）血液透析患者的瘙痒。最近公布的两项平行的关键试验分析结果显示，共769名透析患者接受了该药物，结果显示该药长期安全有效，耐受性良好。

研究设计

分析的数据来源于两项试验，分别为KALM-1和KALM-2。KALM-1试验包含了378名患者，来源于美国57个试验中心，研究结果于2020年在《新英格兰医学杂志》上发表。而KALM-2试验包含了473名患者，来自美国和其他国家的93个试验中心，在2020年10月的“肾脏周”进行了数据汇报，完整的研究结果尚未发表。

研究结果

KALM-1试验：

在KALM-1试验中，Difelikefalin组有158名患者，其注射剂量为0.5ug/kg/d，而安慰剂组有165名患者。试验主要终点为最严重的瘙痒强度评定表（WI-NRS）的评分（0-10分，瘙痒程度越高则分值越高）改变，次要终点为与瘙痒相关的生活质量改变和安全性。试验持续时间为12周。

Difelikefalin组有82名（51.9%）患者WI-NRS评分得到改善，而安慰剂组为51名（30.9%）患者；WI-NRS评分下降≥3分的患者在Difelikefalin组占49.1%，安慰剂组为27.9%（P＜0.001）。此外，从试验开始到结束，Difelikefalin组患者与瘙痒相关的生活质量也得到了改善。在安全性方面，腹泻、头晕和呕吐在Difelikefalin组比安慰剂组更常见。

KALM-2试验：

KALM-2的患者来自美国、欧洲、亚洲，他们患有中度至重度的CKD，且需要透析治疗。Difelikefalin组共有237例患者，其注射Difelikefalin剂量为0.5ug/kg/d，而安慰剂组有236例患者。主要终点为WI-NRS的评分下降≥3分。次要试验终点为WI-NRS的评分下降≥4分，以及与瘙痒相关的生活质量改变和安全性。试验持续时间为12周。

Difelikefalin组和安慰剂组基线时的WI-NRS评分分别为7.3和7.1。主要终点表现中，Difelikefalin组54%的患者评分下降3分以上，安慰剂组为42%。

次要终点方面，WI-NRS评分改善≥4分的患者比例也显著增加（41%比28%，P=0.01）。另外，患者生活质量也有提高。

安全性方面，Difelikefalin组比安慰剂组出现更多的腹泻（8.1%比5.5%）、跌倒（6.8%比5.1%）、头晕（5.5%比5.1%）、呕吐（6.4%比5.9%）以及恶心（6.4%比4.2%），但是这些不良事件发生率较为相似。

专家点评

西奈山医院的肾脏病专家Holly M. Koncicki指出，Difelikefalin在每次透析治疗结束后通过静脉注射，无需口服，可以保证患者依从性，Difelikefalin可以缓解瘙痒症状，提高患者生活质量，降低感染和死亡风险。Koncicki强调，即使是Difelikefalin可以常规使用，透析患者瘙痒的一线治疗仍然是局部保湿剂。

上市进展

根据这两项试验的结果以及其他临床证据，2021年3月，两家共同开发Difelikefalin的公司宣布：美国食品药品监督管理局（FDA）已接受他们的优先审查申请。FDA计划在2021年8月之前做出决定，并且目前不打算召开咨询委员会会议来讨论申请。如果获得批准，Difelikefalin将成为治疗血液透析患者中重度瘙痒的首个药物。此前，FDA已授予Difelikefalin治疗该适应证的突破性药物资格（BTD）。

参考文献：

1. Mitchel L. Zoler. Difelikefalin Safe, Effective for Kidney Disease-Associated Pruritus. Medscape. April 09, 2021.

2. Fishbane S, Jamal A, Munera C, et al. A Phase 3 Trial of Difelikefalin in Hemodialysis Patients with Pruritus. N Engl J Med. 2020 Jan 16.

3. Wooldridge, Thomas D，Mccafferty, Kieran, Schoemig, Michael, et al. Efficacy and Safety of Difelikefalin for Moderate-to-Severe CKD–Associated Pruritus: A Global Phase 3 Study in Hemodialysis Patients (KALM-2). American Society of Nephrology. October 23, 2020.