9月15日，在中华医学会肾脏病学分会2017年学术年会专题会上，来自南京军区南京总医院的刘志红院士，王伟铭教授为大家带来了题为“精准医学与肾脏疾病”的精彩报告，主要内容如下。

肾脏疾病作为影响我国人口健康的重大慢病之一，由于对其发生及发展的分子机制认识不足，使得其诊断仍停留于临床综合征和病理形态学诊断水平，缺乏有效的分子诊断和分型分型方法，不仅如此，在发病机制认识上的局限，我们仍缺乏靶向性病因治疗手段。

因此，如何能够将精准医学研究方法和策略，应用于肾脏疾病临床和基础研究中，系统性探索肾脏疾病新分子机制，获取同分子机制相关的标志物和干预靶点，并开展基于精准表型的临床试验，构建精准的疾病诊断和分类体系，是未来提升我国肾脏疾病诊疗水平和研究能力的重要突破口。

精准医学

精准医学研究的目的是解读疾病分子机制，确定基于分子机制的分子标志物，获得分子干预靶点和靶向性干预方法，并在临床研究中评估其安全性和有效性，最终构建疾病分子分型体系，对疾病依据机制进行重新定义，推动临床患者个体化诊治的提升，改善患者的长期预后。

近年来，南京总医院国家肾脏疾病临床医学研究中心在临床试验、分子机制研究、肾脏疾病诊断和预后分子标志物探索、分子功能影像等领域开展了一系列探索性和创新性强的研究，期望能为推动我国肾脏疾病精准医学诊疗的发展做出一些贡献。

精准医学与临床试验

开展基于精准临床和病理表型的临床试验研究，将有望揭示特定人群对治疗方法的疗效；明确新疗法的干预靶点和机制，并建立基于分子机制的靶向性干预手段，提高肾脏疾病个体化干预水平。

筛选IgA肾病（IgAN）的特殊病变类型，开展基于精准临床和病理表型的临床干预试验，其研究结果将有助于提高个体化干预水平。我们既往对IgAN患者重复肾活检队列观察性研究发现，免疫抑制剂治疗能有效缓解IgAN患者临床症状并逆转肾组织活动性病变，提示免疫抑制剂干预可有效治疗存在增殖性IgAN患者。我们组织全国多中心前瞻性临床试验，基于肾脏病理组织改变，筛选了具有活动性增殖性病变IgAN患者作为治疗对象，观察了霉酚酸酯（MMF）联合小剂量激素以及大剂量激素两种免疫抑制治疗方案的治疗效果，证实了免疫抑制剂治疗对活动性增殖性IgA肾病患者有显著疗效，重复肾活检也显示免疫抑制剂治疗能有效逆转此类患者肾组织病变。这是全球范围内首个基于IgAN肾脏精准病理表型所开展的前瞻性临床干预试验，其未来个体化治疗增殖性IgAN患者具有很好的参考机制。

我们既往开展了多靶点诱导和维持治疗LN的多中心临床试验，证实了联合MMF+他克莫司（FK506）+激素的多靶点疗法治疗LN的有效性和安全性，但联合用药治疗LN的干预靶点和分子机制尚不清楚。我们通过动物模型，观察了多靶点治疗对肾组织中基因及其分子信号通路的影响，发现多靶点治疗能对IL-6通路产生独特的抑制作用，其作用显著强于单药叠加效果。

疾病诊断标志物研究

磷脂酶A2受体（PLA2R）抗体是特发性MN重要病因。血清中抗PLA2R抗体(SAbs)阳性是重要的MN诊断标志物，但肾组织中PLA 2R抗原（GA g）染色的价值未受到足够重视。我们研究发现，SAb+和SAb-MN患者中分别有38.7％和70.6%存在肾组织GAg沉积（GAg+）。与SAb- /GAg +患者相比，SAb+/GAg +患者蛋白尿水平升高（P <0.001），蛋白尿缓解率低（P <0.001）。重复活检数据显示，未达到缓解的患者在首次活检时，肾组织SAb+比率高于缓解患者（P =0.001）；此外，持续肾组织的GAg沉积同MN的复发相关。

因此，基于肾组织中沉积的GAg是否消失，我们提出了MN需要达到组织学缓解的概念；而结合患者血浆中PLA2R抗体和肾组织的PLA2R抗原染色，可以更加精准的判断MN患者的诊疗反应和预测复发，指导患者进行个体化的诊疗。

疾病分子机制及治疗新靶点的研究

既往研究证实，肾脏疾病动物模型的肾组织转录组，同人类之间存在较大异质性。基于人类肾脏疾病患者活检来源肾组织的组学图谱分析，是更加有效地揭示疾病发生发展分子机制，获得新的疾病干预靶点的研究途径。我们利用糖尿病肾病（DN）患者的肾活检新鲜肾组织，获得了全基因转录图谱，在此基础上构建了疾病情况下肾组织中基因共表达模型，并同患者的蛋白尿和eGFR等临床表型进行相关性分析。研究发现一组同足细胞功能相关的基因参与了DN患者蛋白尿形成和肾功能下降。利用通路富集、数据库和文献等综合分析手段，我们首次发现srGAP2基因在DN足细胞功能维持和蛋白尿发生过程中发挥重要作用。体内外功能研究证实了srGAP2可调控足细胞中小分子Rho GTP激酶—Cdc42和RhoA的活性，发挥稳定足细胞骨架的作用；其在高糖等损伤因素刺激下的表达下调，参与了DN足细胞损伤过程，而外源性上调srGAP2可以发挥足细胞保护作用。

疾病预后标志物研究

基于人类肾组织标本开展的组学研究，不仅有助于解读肾脏疾病发生发展的分子机制，并且有望发现新的同疾病机制相关的疾病分子标志物。

我们的观察研究发现，尿液中miR-196a水平同FSGS患者疾病活动程度密切相关，但疾病状态下，miR-196a在血浆中的水平并无明显改变，提示尿液中miR-196a变化来源于肾脏。通过体内外研究，我们证实了miR-196a在肾组织中富集，且可以通过抑制TGF-β-Smad通路，降低肾组织中胶原蛋白1和α-平滑肌纤维的沉积，进而减轻肾脏组织的纤维化。在阐明 miR-196a参与肾脏纤维化机制的基础上，我们观察了尿液中miR-196a是否可以作为FSGS肾功能进展的分子标志物。队列研究证实，尿液miR-196a水平与尿蛋白、eGFR、ESRD发生及肾小管间质损伤程度显著相关，在校正其他因素后，尿液miR-196a升高是FSGS患者发生ESRD的独立危险因素。

功能影像技术在肾脏纤维化评估中的应用

精准医学的发展离不开新型诊断技术在疾病中的应用和推广，而功能影像学技术的发展将有助于提升肾脏疾病精准诊断水平。

肾脏纤维化是CKD进展的主要病理标志，评估肾脏纤维化程度对于了解病情、判断预后以及制定治疗方案有重要意义，但目前临床仍缺乏无创性连续检测肾组织纤维化程度的技术。近年来，磁共振弹性成像（MRE）等功能影像学技术的发展，使得临床开展无创性肾脏纤维化程度检测不再遥不可及。我们中心开展的探索性研究发现，CKD患者MRE序列参数与患者的GFR、肾脏纤维化程度和肾小球硬化比例之间存在明显相关性，且MRE对球性肾组织严重纤维化病变具有较好的诊断价值，ROC曲线下面积大于0.7。

从上述开展的研究，我们可以发现精准医学研究方法和理念其实已经广泛的渗入到了肾脏疾病研究的各个方面。我们在未来的研究中，应该坚持应用精准诊疗研究的思维，借助新的精准医学研究方法和策略，开展肾脏疾病基础、临床和转化型研究，在阐明肾脏疾病分子机制的基础上，获得新的分子诊断、疗效判断和预后预测的分子标志物，寻找分子干预靶点和靶向性干预药物，并开展基于精准分子表型的临床干预试验研究，打造肾脏疾病的分子分型体系，推动我国肾脏疾病患者的个体化诊疗水平提升，改善患者的长期预后。

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